| 研究課題/領域番号 |
23K15226
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
加藤 有希子 京都大学, 医学研究科, 研究員 (40769519)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | 内皮細胞 / ノックアウトマウス / ナトリウム利尿ペプチド / アルドステロン / ポドサイト / ｐ38 MAPK |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまで申請者は、ポドサイト特異的ナトリウム利尿ペプチド受容体（GC-A）ノックアウトマウスに片腎摘、高食塩、アルドステロン負荷を行うと糸球体障害とポドサイトにおけるp38 MAPKの活性化が生じること、またポドサイトのGC-Aとp38 MAPKの両者を欠失させると高度のアルブミン尿と糸球体係蹄内に血栓を認め強い内皮細胞障害を呈することを示してきた。本申請研究では、内皮細胞特異的GC-Aノックアウトマウスと内皮細胞特異的p38 MAPKノックアウトマウスならびに内皮細胞特異的GC-A＆p38 MAPKノックアウトマウスを用いて内皮細胞におけるGC-Aとp38 MAPKの役割解明を行う。
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| 研究実績の概要 |
グアニル酸シクラーゼA（GC-A）はナトリウム利尿ペプチドの受容体であり、これまで、片腎摘・高食塩・アルドステロン負荷（ALDO負荷）を全身性GC-A ノックアウトマウスやポドサイト特異的GC-Aノックアウトマウスに行うと両者とも糸球体障害が増悪することを示してきた。しかしながら、その障害程度は血圧の差があるもののヒドララジンで同程度に血圧を揃えても全身性GC-Aノックアウトマウスで糸球体障害が高度であることから内皮におけるGC-Aの意義を検討する必要を認識し本研究を考案・実施した。
糸球体内皮細胞におけるGC-Aの意義を検討するために、Tie2CreマウスとGC-A floxedマウスの交配を行い、内皮細胞特異的GC-Aノックアウト(KO)マウスを作出し、８～12週令マウスにALDO負荷を4週間行った。コントロールマウスはCreを有さないGC-A floxedホモマウスを用い、まずALDO負荷を行う2群で検討した。ｎ数としてはコントロールマウス8匹、内皮細胞特異的GC-A KOマウスは4匹で検討を行った。２群間で体重は変化せず、摂餌量も変化を認めなかった。血圧については内皮細胞特異的GC-A KOマウスで約10 mmHg血圧上昇を認めた。尿量と飲水量についてはALDO負荷で両群とも同程度の増加を認めた。尿アルブミンクレアチニン排泄量については、内皮細胞特異的GC-A KOマウスでやや多い傾向を認めるものの、コントロールマウスと有意差を認めなかった。
現在、尿アルブミン排泄については、内皮細胞特異的GC-A KOマウスで増加傾向を認めることとｎ数としてはまだ少ないことから、今後ｎ数を増やして両群で差が認められるについて更なる検討を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ALDO負荷内皮細胞特異的GC-A KOマウスとコントロールマウスの２群間で尿アルブミン排泄量について有意な差が認められず、ｎ数を増やす必要があるため予定よりも2群間の検討に時間が必要である。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在ALDO負荷内皮細胞特異的GC-A KOマウスとコントロールマウスで有意差が認められず、ｎ数を増やすとともに、ｎ数を増やしても差を認めない場合には他の負荷を行うことも検討し、内皮細胞におけるGC-Aの意義について検討を進めていきたい。
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