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Neddylation pathwayを標的とした新規ATL治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K15312
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関国立感染症研究所

研究代表者

池辺 詠美  国立感染症研究所, 次世代生物学的製剤研究センター, 主任研究官 (80593813)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードATL / HTLV-1 / NAE 阻害剤 / NAE阻害剤
研究開始時の研究の概要

ATL細胞ではNF-κBが恒常的に活性化されていることに着目し、既にNF-κBの抑制効果が示されているNAE阻害剤の新規ATL治療薬としての有効性を評価する。これまでの研究成果より、ATL細胞ではNAE阻害剤によりNEDD8修飾を阻害することで、p-IκBのプロテアソームでの分解が抑制され、NF-κBの活性化抑制とアポトーシスが融合される事を明らかにしている。そこで本研究では、詳細な作用機序の解明を目指し、HTLV-1感染細胞と非感染細胞が混在する無症候キャリア検体を用いてNAE阻害剤がHTLV-1感染細胞と非感染細胞それぞれに与える影響をシングルセルレベルで解析する。

研究実績の概要

成人T細胞白血病(ATL)はヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)感染が起因の極めて難治性の白血病/リンパ腫であるが、有効な予防・治療法の確立されていない現状において治療薬の開発は喫緊の課題と言える。本研究では、ATL細胞でNF-κBが恒常的に活性化されていることに着目し、NEDDylationを阻害する薬剤(NEDD8 Activating Enzyme:NAE 阻害剤)の抗ATL作用とそのメカニズムを明らかにする。これまでに、NAE阻害剤について健常人検体を用いた安全性の検討(安全性評価)、ATL細胞株を用いた増殖抑制作用の検討(有効性評価)、および異種移植モデルマウスを用いた抗腫瘍作用の検討(安全性・有効性評価)を実施し、抗ATL作用について示してきた。
本年度は、ATL臨床検体を用いた増殖抑制作用の検討(有効性評価)を計画し、末梢血中にATL細胞が存在する「急性型」「慢性型」「くすぶり型」の3つ病型の患者末梢血単核細胞を用いて、In vitro にてNAE 阻害剤2種を作用させ、プロウイルス量と薬効(増殖抑制作用の程度)に相関が見られることを明らかにした。また、作用機序の解明のため、ATL細胞株にNAE阻害剤を作用させ、NEDDylation阻害によりATL細胞ではP-IκBαが蓄積され、アポトーシスが誘導されることを示した。
以上の結果から、NAE阻害剤のATL治療薬としての可能性が期待された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、計画していた「ATL臨床検体を用いた増殖抑制作用の検討」、及び「NAE阻害剤によるATL細胞のNEDDylation阻害によるNF-κB不活化作用の検討」を実施し、ATL臨床検体に対するNAE阻害剤の増殖抑制作用とその作用機序の一部を明らかに出来た。
加えて、ATL細胞特異的な増殖抑制作用についても検討を開始しており、研究はおおむね順調に進展 していると判断した。

今後の研究の推進方策

次年度は、シングルセル解析によるNAE阻害剤の抗ATL作用のメカニズム解明を計画している。
ATL細胞(HTLV-1 感染細胞を含む)と正常細胞の混在する臨床検体 3 症例を対象にシ ングルセル RNA-seq を実施する。ATL細胞と正常細胞、NAE 阻害剤の有無等の統合解析から、NAE阻害剤のATL細胞、正常細胞それぞれへの影響を明らかにし、詳細な作 用機序の解明を目指す。
解析予定の臨床検体 3症例については、既に入手している。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Proteomic analysis of adult T-cell leukemia/lymphoma: A biomarker identification strategy based on preparation and in-solution digestion methods of total proteins2024

    • 著者名/発表者名
      Sudo Haruka、Tonoyama Yasuhiro、Ikebe Emi、Hasegawa Hiroo、Iha Hidekatsu、Ishida Yo-ichi
    • 雑誌名

      Leukemia Research

      巻: 138 ページ: 107454-107454

    • DOI

      10.1016/j.leukres.2024.107454

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IMiD/CELMoD-induced growth suppression of adult T-cell leukemia/lymphoma cells via cereblon through downregulation of target proteins and their downstream effectors2024

    • 著者名/発表者名
      Wang Yu、Shimosaki Shunsuke、Ikebe Emi、Iha Hidekatsu、Yamamoto Jun-ichi、Fife Nichole、Ichikawa Tomonaga、Hori Mitsuo、Ogata Masao、Tsukamoto Yoshiyuki、Hijiya Naoki、Moriyama Masatsugu、Hagiwara Shotaro、Kusano Shuichi、Saito Masumichi、Ahmed Kamruddin、Nishizono Akira、Handa Hiroshi、Morishita Kazuhiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 13 ページ: 01-13

    • DOI

      10.3389/fonc.2023.1272528

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Performance evaluation of Espline HTLV-I/II, a newly developed rapid immunochromatographic antibody test for different diagnostic situations2023

    • 著者名/発表者名
      Kuramitsu M, Momose H, Uchida Y, Ishitsuka K, Kubota R, Tokunaga M, Utsunomiya A, Umekita K, Hashikura Y, Nosaka K, Koh K-R, Nakamura H, Sagara Y, Sobata R, Satake M, Nagata K, Hasegawa Y, Sasaki D, Hasegawa H, Sato T, Yamano Y, Hiraga K, Tezuka K, Ikebe E, Matsuoka S, Okuma K, Watanabe T, Miura K, Hamaguchi I.
    • 雑誌名

      Microbiology Spectrum

      巻: 11 号: 6 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1128/spectrum.02078-23

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] NAE阻害剤の新規ATL治療薬としての有用性の検討2023

    • 著者名/発表者名
      池辺 詠美, 松岡 佐保子, 中島 誠, 村岡 弘美, 吉村 千穂子, 山岸 誠, 内丸 薫, 伊波 英克, 浜口 功.
    • 学会等名
      第9回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)治療薬としてのNEDD8活性化酵素(NAE)阻害剤の有効性の検討2023

    • 著者名/発表者名
      池辺詠美
    • 学会等名
      文部科学省科学研究費助成事業 学術変革領域研究【学術研究支援基盤形成】令和4年度コホート・生体試料支援プラットフォーム 若手支援研究成果発表会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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