| 研究課題/領域番号 |
23K15359
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
轟 泰幸 産業医科大学, 医学部, 助教 (40746814)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | T-bet+CD11c+ B細胞 / B-T細胞 連関 / 全身性エリテマトーデス / 細胞連関 / 分子標的治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、SLEの病勢と強く関連するT-bet陽性B細胞が同定された。同細胞は「T細胞ヘルプ」を受けて分化するが、その機能は解明されておらず、特に「T細胞分化に与える影響」は不詳である。本研究では、ヒトリンパ球を用いた検討を主軸としSLEにおけるT-bet陽性B細胞を軸として病的T細胞との相互ネットワークの解明を行い、その特徴に基づき患者層別化し患者特性に合わせた治療選択・新規治療薬の創出を目指す。
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| 研究実績の概要 |
【目的】SLEにおけるT-bet陽性CD11c+B 細胞(ABCs)の臨床的意義を検討した。
【方法】新規診断かつ無治療SlE患者94例を対象として、フローサイトメトリーを用いて末梢血中のABCsを検出し臨床症候との相関を検討した。また、in vitroでABCsの分化誘導について検討した。
【結果】平均年齢は42.8歳、84.0%が女性、SLEDAI(中央値)は14.9であった。年齢マッチした健常人におけるABCsの割合 (1.3%)と比較するとSLEではABCsの大幅な増加がみられた（10.6%）。更にABCsの割合は疾患活動性指標：SLEDAIと相関し(p<0.001)、特に活動性ループス腎炎合併例でABCsが増加、NIH activity scoreと正相関した。そこでSLE患者の血清サイトカインを電気化学発光法にて測定した所、SLEではIL-4およびIL-9以外のすべてのサイトカインが健常人よりも増加していた。ABCsの割合と比較するとIFN-α,IFN-γおよびIL-6のみがABCsの割合と正相関していた。一方で、SLE末梢血のT細胞サブセットと比較とすると、Th17やTreg、Tfh 細胞との関連はなかったが、活性化Th1細胞およびCXCR5-ICOS+PD1+Tph細胞の割合と正相関した。In vitroの検討ではIgD+CD27-naive B 細胞にBCR+CD40L+IL-21+TLR9刺激に様々なサイトカインを加えて検討したところ、IFN-γで最も効率的にABCsが誘導されその培養上清では高度のIL-6産生がみられた。
【結論】SLEにおいてABCsはループス腎炎を中心とした臓器障害に寄与している可能性があり、SLE生体内においてその分化や機能に関連するT細胞やサイトカイン
とのネットワークを形成し、活動性腎炎の発症に関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
患者サンプルの解析は順調に進行している。
一方、in vitroの共培養の実験系確立を苦労している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今までの検討において、SLE患者・生体内でのABCsと関連の強い特定のT細胞サブセットおよびサイトカインが抽出された。
今後、ABCsがT細胞分化にいかに影響を与えるかについて、同定された因子に着目しつつ、In vitroの実験系で証明を行う。
上記の検討により、ABCsを中心とした患者の層別化、さらには効率的な治療戦略の構築を目指していく。
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