| 研究課題/領域番号 |
23K15374
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54030:感染症内科学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
今北 菜津子 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50865566)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2026年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 敗血症性脳症 / ウイルス性脳症 / 細菌性敗血症性脳症 / LPS / Poly(I:C) / 脳症 / 敗血症 / ウイルス / ヒストン修飾酵素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
敗血症性脳症はしばしば診断に難渋し、致死的経過をとる。早期診断および特異的な治療を行うためには敗血症性脳症のより詳細な病態・分子メカニズムの解明が求められ、その解明にはウイルスあるいは細菌由来を想起した動物モデルの確立が必須である。
本研究では、敗血症性脳症のモデルを確立し、発症に関わる分子メカニズムを明らかにすることで、敗血症性脳症研究の発展を目指したプラットフォームを構築し、脳症の鑑別および発症における早期診断マーカー、特異的治療法へと臨床応用に発展させるための基盤を確立する。
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| 研究実績の概要 |
敗血症性脳症はしばしば診断に難渋し、致死的経過をとる。早期診断および特異的な治療を行うためには敗血症性脳症の詳細な病態・分子メカニズムの解明が求められ、そのためには細菌性およびウイルス性、双方の敗血症性脳症動物モデルの確立が必須である。
本研究では、細菌あるいはウイルス由来を想起させ確実性のある敗血症性脳症のマウスモデルを確立し、発症に関わる分子メカニズムを明らかにすることで、敗血症性脳症研究の発展を目指したプラットフォームを構築し、脳症の鑑別および発症における早期診断マーカー、特異的治療法へと臨床応用に発展させるための基盤を確立することを目的とした。
敗血症性脳症モデルマウスについてはTLR4のアゴニストである細菌由来LPSの腹腔内投与や糞便懸濁液の腹腔内投与を用いた報告がある。申請者はこれまでに静脈内投与した青色色素Evans blueの脳への漏出を定量化することで、脳浮腫の有無を判定する系を確立しており、LPS腹腔内投与によるモデルを検討したが、Evans blueの漏出は不十分であった。そこでLPSの投与量、タイムコースおよび投与経路の検討を行い、LPS経静脈投与によって再現性高く脳でのEvans blue漏出を確認できることが明らかとなった。また、ウイルスの核酸アナログで特異的にRLR経路を活性化するPoly(I:C)の経静脈投与によっても脳でのEvans blue漏出を確認できた。以上の結果より、再現性良く細菌性ならびにウイルス性の敗血症性脳症マウスモデルを確立できたと考えられ、それぞれのモデルの脳からRNAを抽出し、RNAシークエンスによる網羅的遺伝子発現解析を実施した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
細菌由来成分あるいはウイルスの核酸アナログを使用することで、再現性高く脳でのEvans blue漏出を確認できる細菌性およびウイルス性の脳症モデルを確立できたものの、モデル確立に想定より時間を要してしまい、遺伝子発現の詳細解析が行えていないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
コントロール群、ウイルス性脳症モデル群、細菌性脳症モデル群におけるRNAシークエンス結果の詳細な解析を行う。異なる発現様式を示す遺伝子を同定し、その解析を進める。その上で、同定された標的遺伝子の制御機構につき検索を行うことで、それぞれの脳症モデルの発症機序や早期診断につながる因子の同定を試みる。
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