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神経芽腫のNK細胞からの免疫逃避メカニズム解明とがん免疫療法への応用

研究課題

研究課題/領域番号 23K15455
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

青木 啓将  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 助教 (70881845)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード神経芽腫 / 小児がん / 腫瘍免疫 / NK細胞
研究開始時の研究の概要

神経芽腫は死亡率が高い小児がんであり、奏功率が低いことに加え、低年齢時の治療による晩期合併症が問題となる。がん免疫療法は上記の問題を解決し得るが、T細胞を介した免疫反応を増強する免疫チェックポイント阻害剤は神経芽腫に対して有効性が低い事が知られている。そこで本研究では、抗腫瘍的に働く主要なエフェクター細胞であるNK細胞に着目し研究を進める。具体的には神経芽腫の発症や進行におけるNK細胞の役割や、神経芽腫細胞がNK細胞に与える影響を解明し、新たながん免疫療法の開発へとつなげたい。

研究実績の概要

マウス神経芽腫細胞株の同種移植マウスモデルにおいて、NK細胞が神経芽腫の進展抑制に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、臨床検体のマイクロアレイデータの解析により、悪性度の高い群においていくつかのNK細胞からの障害性に関与する因子の発現が低下していることが示唆された、実際に、神経芽腫細胞株において因子Xを阻害することで、これらの因子の発現が上昇したことから、因子Xがこれらの因子を負に制御している可能性が示唆された。さらに、因子Xとは別経路で制御されていそうな免疫関連因子もデータ解析により明らかになっているため、これらの因子の発現制御メカニズムについても探索してく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究により、神経芽腫の進行防止においてNK細胞が重要な役割を担うことを示すことが出来た。また、臨床検体のデータ解析と生化学的実験により、高リスク群の神経芽腫細胞が免疫抑制的な遺伝子発現制御を受けていることを明らかにすることが出来た。次年度は免疫抑制メカニズムをより詳細に検討してく予定である。

今後の研究の推進方策

高リスク群における腫瘍免疫に関わる候補因子の発現制御メカニズムの解明を試みる。また、それらの因子をレンチウイルスの系で神経芽腫細胞株に過剰発現させ、in vitroとin vivoの系でNK細胞 (またはT細胞) からの細胞障害性を解析する。これらの解析を通して、高リスク群の神経芽腫がNK細胞から免疫逃避を行うメカニズムの全貌を解明する予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Thrombopoietin exerts a neuroprotective effect by inhibiting the suppression of neuronal proliferation and axonal outgrowth in intrauterine growth restriction rats2024

    • 著者名/発表者名
      Takeshita Satoru、Kakita Hiroki、Nakamura Nami、Mori Mari、Toriuchi Kohki、Aoki Hiromasa、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
    • 雑誌名

      Experimental Neurology

      巻: 377 ページ: 114781-114781

    • DOI

      10.1016/j.expneurol.2024.114781

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ID3 is a novel target gene of p53 and modulates lung cancer cell metastasis2024

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka Mai、Miyajima Chiharu、Inoue Yasumichi、Hashiguchi Sakura、Suzuki Yuya、Morishita Daisuke、Aoki Hiromasa、Toriuchi Kohki、Katayama Ryohei、Aoyama Mineyoshi、Hayashi Hidetoshi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 708 ページ: 149789-149789

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2024.149789

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SET8 is a novel negative regulator of TGF-β signaling in a methylation-independent manner2023

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka Mai、Inoue Yasumichi、Nagao Yuji、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Aoki Hiromasa、Aoyama Mineyoshi、Imamura Takeshi、Hayashi Hidetoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 22877-22877

    • DOI

      10.1038/s41598-023-49961-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypothermia Attenuates Neurotoxic Microglial Activation via TRPV42023

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Naoya、Toriuchi Kohki、Mimoto Rina、Aoki Hiromasa、Kakita Hiroki、Suzuki Yoshiaki、Takeshita Satoru、Tamura Tetsuya、Yamamura Hisao、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
    • 雑誌名

      Neurochemical Research

      巻: 49 号: 3 ページ: 800-813

    • DOI

      10.1007/s11064-023-04075-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of cardiac glycosides targeting Na/K-ATPase in their inhibitory effects on c-Myc expression <i>via</i> its transcription, translation and proteasomal degradation2023

    • 著者名/発表者名
      Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Aoki Hiromasa、Miyajima Chiharu、Ishiuchi Kan'ichiro、Tsurumi Kento、Kujirai Chisane、Morishita Daisuke、Matsuno Michiyo、Mizukami Hajime、Ri Masaki、Iida Shinsuke、Makino Toshiaki、Aoyama Mineyoshi、Hayashi Hidetoshi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 175 号: 3 ページ: 253-263

    • DOI

      10.1093/jb/mvad085

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] AMPK activators suppress cholesterol accumulation in macrophages via suppression of the mTOR pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Owaki Reina、Aoki Hiromasa、Toriuchi Kohki、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Takeshita Satoru、Kakita Hiroki、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
    • 雑誌名

      Experimental Cell Research

      巻: 432 号: 1 ページ: 113784-113784

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2023.113784

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The DNMT3B Inhibitor Nanaomycin A as a Neuroblastoma TherapeuticAgent2023

    • 著者名/発表者名
      Izumi Kazuya、Aoki Hiromasa、Kakita Hiroki、Takeshita Satoru、Ueda Hiroko、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
    • 雑誌名

      Current Cancer Drug Targets

      巻: 23 号: 11 ページ: 837-842

    • DOI

      10.2174/1568009623666230522113645

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Hypoxic condition enhanced osteoclast differentiation via inducible nitric oxide synthase pathways2023

    • 著者名/発表者名
      青山峰芳、近藤崇雄、大塚勇斗、青木啓将、鳥内皐暉、後藤洋、宮澤健、後藤滋己
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Potential therapeutic agent nanaomycin A as a DNMT3B inhibitor in neuroblastoma2023

    • 著者名/発表者名
      泉和弥、青木啓将、垣田博樹、竹下覚、上田博子、井上靖道、林秀敏、山田恭聖、青山峰芳
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] miR-1914-5p regulates vascular endothelial cell-monocyte adhesion in the inflammatory environment of atherosclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      鳥内皐暉、木原星衣、青木啓将、竹下覚、垣田博樹、山田恭聖、青山峰芳
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Anti-tumor effect of mannose-conjugated chlorin e6 photodynamic therapy targeting M2-like tumor-associated macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      青木 啓将、鳥内 皐暉、野元 昭宏、矢野 重信、西江 裕忠、片岡 洋望、青山峰芳
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Neuroprotective mechanisms of hypothermia by maintaining astrocytic erythropoietin production2023

    • 著者名/発表者名
      鳥内皐暉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
    • 学会等名
      Neuroscience 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 低温刺激はTRPV4を介してミクログリアの神経傷害的な活性化を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      三本里奈、鳥内皐暉、福田直哉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部総会・大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Hypothermia attenuates neurotoxic microglial activation via TRPV4 channel2023

    • 著者名/発表者名
      鳥内皐暉、福田直哉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
    • 学会等名
      第66回日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] TRPV4-AMPK-NF-κB経路抑制を介する低温刺激によってミクログリアの過剰な炎症反応は鎮静化する2023

    • 著者名/発表者名
      三本里奈、鳥内皐暉、福田直哉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
    • 学会等名
      日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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