| 研究課題/領域番号 |
23K15525
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
胡 慶江 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80792902)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2025年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2024年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | SIRPα / 腫瘍貪食率 / 食道癌 / 免疫チェックポイント阻害薬 / SIRPA / マクロファージ / チェックポイント阻害薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
進行再発食道癌においてSIRPα高発現は「hot tumor」を反映し抗PD-1抗体の奏効率と予後に関連すると仮説を立てた。さらに、SIRPαを阻害することで自然免疫が惹起され、腫瘍細胞死が増加すると仮説を立てた。本研究の達成はSIRPα発現が食道癌における抗PD-1抗体の治療効果予測バイオマーカーのみならず、SIRPα阻害が術後補助化学療法及び進行再発食道癌の治療に応用する前臨床的なエビデンスを提供できる。
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| 研究実績の概要 |
我々はSIRPαが食道扁平上皮癌組織に高発現しており、予後と関連することを発見した。本研究は食道癌マウスモデルを用いて、抗SIRPα抗体によるCD47-SIRPα阻害は食道癌の進行を抑制できるか、その根底にある機序を含め詳しく検討することを目的とした。初年度では、in vitro実験にてマウス骨髄由来マクロファージによる腫瘍細胞貪食率を測定し、抗SIRPα抗体が腫瘍細胞貪食率に対する影響を評価することを予定した。その予備実験として胃癌細胞株と健常者ドナーのPBMCを共培養し、マクロファージによる細胞貪食率と上清中のINFγを測定した。共培養することによって上清中のINFγの上昇を認めなかった。細胞貪食率も低い状態であった。既報の抗SIRPα抗体を入手次第、抗SIRPα抗体の投与による腫瘍細胞貪食率の変化を評価する予定。また、マウス骨髄由来マクロファージの採取率が低いため、マウスのマクロファージ細胞株(RAW-264.7)を追加購入とした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
マクロファージと腫瘍細胞の共培養実験でINFγの上昇が認められず、予想外の結果であった。
既報の抗SIRPα抗体の入手に時間がかかっている。
また、マウス骨髄由来マクロファージの採取率が低いため、マウスマクロファージ細胞株(RAW-264.7)の購入に時間がかかっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、マウスマクロファージ細胞株(RAW-264.7)とマウス食道癌細胞株の共培養における腫瘍細胞貪食率の評価実験を行う
既報の抗SIRPα抗体がさらに遅れる場合、siRNAを用いたSIRPαのノックダウンを検討し、後続の実験を遂行する。
マウス食道癌細胞株を用いて食道癌マウスモデルを作製する予定。食道癌マウスモデルを用いて、抗SIRPα抗体(またはsiRNA)と抗PD-1抗体(ニボルマブ)による治療実験を行う予定。最終的に食道癌マウスモデルの腫瘍組織を回収し、SIRPα、CD47、CD4、CD8、PD-L1、CD80、CD163、CD25、FoxP3の発現と分布を免疫組織染色で評価し、抗SIRPα抗体投与による局所免疫環境の変化を検討する方針である。
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