| 研究課題/領域番号 |
23K15720
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
村田 憲治 札幌医科大学, 医学部, 特任助教 (80722454)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 腫瘍免疫 / 骨軟部肉腫 / がん抗原 / T細胞受容体 / 腫瘍浸潤Tリンパ球 / 肉腫抗原 / ペプチド/HLA複合体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
骨軟部肉腫疾患（以下、肉腫）に対する既存の免疫療法の奏効率はいまだ低く、効果的ながん免疫療法を行うためには、治療標的として有効な肉腫抗原と抗腫瘍効果の高いエフェクター細胞が必要である。本研究では、新たに考案したグランザイムB切断可溶型HLAモノマーを用いて肉腫浸潤Tリンパ球由来のT細胞受容体が反応する新規肉腫抗原を同定し、効果的な免疫療法の開発につなげる。
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| 研究実績の概要 |
骨軟部肉腫疾患（以下、肉腫）に対する既存の免疫療法の奏効率はいまだ低く、効果的ながん免疫療法を行うためには、治療標的として有効な肉腫抗原と抗腫瘍効果の高いエフェクター細胞が必要である。悪性黒色腫患者に対する腫瘍浸潤Tリンパ球（TIL）を用いた養子免疫療法（TIL療法）は、持続的な臨床効果をもたらすことが報告されている。そして、悪性黒色腫のTILから単離されたTCRがすべて腫瘍に反応することを示されている。軟部肉腫に含まれるTILが腫瘍反応性であることも示されており、悪性黒色腫と同様に肉腫TIL由来のTCRも肉腫抗原に対して反応を示す可能性が高い。
本研究では、効果的な免疫療法の開発に向けて、新たに考案したペプチド/HLA単離システムを用いて肉腫浸潤Tリンパ球由来のTCRが反応する新規肉腫抗原を同定することである。
骨肉腫の切除検体からTILを分離して単細胞レベルでのTCRレパトアと遺伝子発現解析を行なった。CD8陽性で、PD-1や4-1BBを発現しているTCRレパトアが存在し、腫瘍を認識している可能性が高いT細胞集団であった。複数のTCRを選択し、TCR遺伝子導入T細胞（TCR-T細胞）を各々作成した。自家腫瘍細胞株を樹立できなかったため、他科家細胞株に患者HLAを単一発現させ、標的細胞を作成した。TCR-T細胞と共培養して免疫応答を確認し、陽性反応の検出を試みている。また、抗原同定の新技術開発も進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
骨肉腫のTILから単離したTCR-T細胞と標的細胞との共培養で、免疫応答陽性と思われる組み合わせを検出することができた。一方で、抗原同定のための新技術の確立は、問題点も多く時間を要すと考えられるが、予定通り進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
新技術の開発は、問題点を一つ一つ検証をしながら進めていく。また、骨肉腫TIL由来のTCR-T細胞と標的細胞との免疫応答が真陽性であることを確認できたら、従来のcDNA発現クローニングなども用いて、早急に抗原を同定し機能解析を行う予定である。さらに、他の骨肉腫サンプルに対して同じ解析を行い、抗原候補を増やしていく。
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