• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

淡明細胞型腎細胞癌の脂質代謝因子を標的とした治療戦略の有効性の検討

研究課題

研究課題/領域番号 23K15788
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56030:泌尿器科学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

矢野 浩夢  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (60970457)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード淡明細胞型腎細胞癌 / SR-BI / コレステロール
研究開始時の研究の概要

腎細胞癌は従来の殺細胞性の抗癌剤が効きにくく、現在は免疫チェックポイント阻害剤が腎細胞癌の薬物治療の主役となっている。しかし奏効率の低さや免疫関連有害事象による治療中断などの課題が残っており、新たな治療戦略の探索が必要である。腎細胞癌の中で最も多い淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)は、細胞質内に豊富な脂質を溜め込むことが知られているが、その脂質蓄積機構の詳細や病態との関連はわかっていない。本研究課題は、ccRCC に蓄積する脂質成分の同定や脂質代謝機構の解明、ならびに脂質代謝因子阻害剤の抗腫瘍効果を解明することで、脂質代謝因子を標的とした治療法の有効性を検証する。

研究実績の概要

本研究は過剰な F-cholesterol(F-Chol)の蓄積を利用する治療戦略の検証を目的としている。まず 、LDL刺激が淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)に及ぼす影響を評価した。LDL負荷はccRCC細胞内の脂質、特にF-Chol量を増加させ、脂質滴の増加も確認された。また、LDL過剰条件下ではccRCC細胞の増殖活性が増加することが明らかとなった。これまでの検討で、ccRCCにおいてコレステロールの取り込みや流出に関わるSR-BIが高発現していることが免疫染色により示されていたが、その発現強度と臨床病理学的因子との相関を解析した結果、SR-BI高発現群では、核グレードが高く、腫瘍サイズが大きい傾向にあることが明らかとなった。また、脂質滴膜蛋白であるAdipophilinの免疫染色を行った結果、Adipophilinは腫瘍組織で発現が亢進していたが、核グレードが高く、SR-BIの発現が高い領域ではその発現が低いことがわかった。この結果から、SR-BIはccRCCにおいて脂質の細胞外への流出に働いていることが示唆された。
ccRCCにおけるSR-BIの発現意義を詳細に調査するために、sh-RNAを用いてSR-BIをノックダウンしたSR-BI低発現ccRCC細胞株を作製し、培養実験を行った。SR-BI低発現ccRCC細胞株では細胞内に蓄積する脂質量が増加しており、LDL過剰条件下での長期培養により細胞死が生じた。この結果から、SR-BIによる細胞内コレステロール流出を阻害すると、細胞死が誘導されることが示唆され、SR-BI阻害剤のccRCC細胞に対する抗腫瘍効果を評価した。その結果、SR-BI阻害剤はccRCC細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することがわかった。一方で、SR-BI阻害剤は正常近位尿細管細胞株(正常コントロール)には、細胞毒性を示さないことも確認された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで我々が他の悪性腫瘍(悪性リンパ腫)で報告している結果や、これまでの予備実験から、脂質を豊富に蓄積する特徴を持つccRCCでは、脂質代謝が亢進しており、脂質代謝因子阻害剤が抗腫瘍効果を示すことが示唆されていた。今年度は病理組織標本を用いた解析や培養実験を中心に研究を進め、コレステロール代謝に関わるSR-BIの発現がccRCCの悪性度と相関することや、LDLコレステロールがccRCCの増殖活性を増強させること明らかにした。また、当初の予想通りSR-BI阻害剤がccRCCの増殖を抑制し、さらにアポトーシスを誘導することを確認しており、研究計画はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

SR-BI阻害剤の抗腫瘍効果をin vitro実験により明らかにした。今後はマウスccRCC細胞株を用いた担癌マウスモデルを作製し、生体内でのSR-BI阻害剤の抗腫瘍効果や副作用の有無を評価していく計画を立てている。また、脂質滴の蓄積が報告されている他の癌腫についても、脂質代謝関連因子の発現やSR-BI阻害剤の有効性を検証する予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] The expression analysis of SerpinB9 in hepatoblastoma microenvironment2024

    • 著者名/発表者名
      Hirao Hiroki、Adawy Ahmad、Li Lianbo、Yoshii Daiki、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Honda Masaki、Harada Mamoru、Yamamoto Masahiro、Komohara Yoshihiro、Hibi Taizo
    • 雑誌名

      Pediatric Surgery International

      巻: 40 号: 1 ページ: 55-55

    • DOI

      10.1007/s00383-024-05647-7

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Expression of macrophage/dendritic cell related molecules in lymph node sinus macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada Rin、Ohnishi Koji、Pan Cheng、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Shiota Takuya、Mikami Yoshiki、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 67 号: 11 ページ: 490-500

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13095

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Potential involvement of IL-32 in cell-to-cell communication between macrophages and hepatoblastoma2023

    • 著者名/発表者名
      Adawy Ahmad、Li Lianbo、Hirao Hiroki、Irie Tomoaki、Yoshii Daiki、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Esumi Shigeyuki、Honda Masaki、Suzu Shinya、Komohara Yoshihiro、Hibi Taizo
    • 雑誌名

      Pediatric Surgery International

      巻: 39 号: 1 ページ: 275-275

    • DOI

      10.1007/s00383-023-05557-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dysfunction of sinus macrophages in tumor‐bearing host induces resistance to immunotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Anami Toshiki、Pan Cheng、Fujiwara Yukio、Komohara Yoshihiro、Yano Hiromu、Saito Yoichi、Sugimoto Masamichi、Wakita Daiko、Motoshima Takanobu、Murakami Yoji、Yatsuda Junji、Takahashi Naofumi、Suzu Shinya、Asano Kenichi、Tamada Koji、Kamba Tomomi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 1 ページ: 59-69

    • DOI

      10.1111/cas.16003

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PD-L2 overexpression on tumor-associated macrophages is one of the predictors for better prognosis in lung adenocarcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Matsubara Eri、Shinchi Yusuke、Komohara Yoshihiro、Yano Hiromu、Pan Cheng、Fujiwara Yukio、Ikeda Koei、Suzuki Makoto
    • 雑誌名

      Medical Molecular Morphology

      巻: 56 号: 4 ページ: 250-256

    • DOI

      10.1007/s00795-023-00361-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CXCL10 Expression in Human Colorectal Cancer Tissue and its Correlation With Serum Levels of CXCL102023

    • 著者名/発表者名
      Li Lianbo、Kanemitsu Kosuke、Ohnishi Koji、Yamada Rin、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Miyamoto Yuji、Mikami Yoshiki、Hibi Taizo、Baba Hideo、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Cancer Genomics - Proteomics

      巻: 21 号: 1 ページ: 54-64

    • DOI

      10.21873/cgp.20429

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Novel therapeutic strategy for clear cell renal cell carcinoma focusing on intracellular cholesterol metabolism.2024

    • 著者名/発表者名
      Hiromu Yano, Yukio Fujiwara, Toshiki Anami, Takanobu Motoshima, Yoshihiro Komohara
    • 学会等名
      Keystone Symposia
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Scavenger receptor class B type I (SR-BI) に着目した淡明細胞型腎細胞癌の新規治療法の検討2024

    • 著者名/発表者名
      矢野浩夢, 藤原章雄, 穴見俊樹, 元島崇信, 菰原義弘
    • 学会等名
      第113回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 淡明細胞型腎細胞癌に対するScavenger receptor class B type I 阻害剤の有効性の検討2023

    • 著者名/発表者名
      矢野浩夢, 藤原章雄, 穴見俊樹, 元島崇信, 菰原義弘
    • 学会等名
      第28回 創剤フォーラム若手研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Therapeutic strategies focused on lipid metabolism in clear cell renal cell carcinoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Hiromu Yano, Yukio Fujiwara, Toshiki Anami, Takanobu Motoshima, Yoshihiro Komohara
    • 学会等名
      第82回 日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi