炎症・虚血による早産児脳室周囲白質軟化症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 23K15802
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 利光 正岳 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00843400)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2028-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2027年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2026年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 脳室周囲白質軟化症 / 炎症 / 虚血 / ミクログリア / 子宮内感染

研究開始時の研究の概要

脳性麻痺は生涯にわたり神経学的後遺症をきたす運動機能障害であり, その約半数以上を早産児が占め, その主要な原因は脳室周囲白質軟化症(PVL)である. PVLは感染, 循環動態の変化, 低酸素・虚血の負荷などの妊娠・分娩合併症により発症するが, いまだに早産児PVLに対する根本的な治療法がない. 本研究では, 脳発達と免疫にかかわるミクログリアと神経伝達物質を主軸に病態解明と新規治療戦略の確立を探索する.

研究実績の概要

(1)新生仔ラットを用いたPVL(脳室周囲白質軟化症)モデルの確立：妊娠母獣ラットにLPS腹腔内投与を行い(子宮内感染), 生まれた新生仔に片側頸動脈結紮・切断および低酸素負荷することにより(分娩時・分娩後の低酸素・虚血ストレス), PVLモデルを作製する. 妊娠母獣ラットへのLPS投与とその母獣から産まれた新生仔ラットへ低酸素・虚血処置にて, 新生仔ラットの患測の脳組織切片にてMBP染色の低下を認めた. PVLの組織学的損傷は実験毎で一致していなかった. 妊娠母獣ラットへのLPS投与の代替として, 生後6日目の新生仔ラット(ヒトPVLの発症時期に一致)に, LPS腹腔内投与後に片側頸動脈結紮・切断および低酸素負荷することでも, 処置をした新生仔ラットは非処置群と比較して, 患測の脳組織切片にてMBP染色の低下,体重ならびに脳重量の増加が低下し、けいれんが観察された. 一方, 処置群でもMBP染色の低下の重症度に幅があり, PVL自体ができていない個体があった.PVLモデルの作成は可能だが, 処置による表現型が安定するように, LPSのロットや個体数の制限などプロトコールの改変の必要性が示唆された.

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の実験プロトコールは, ヒト実地臨床に即して, 妊娠母獣ラットにLPS腹腔内投与を行い, その妊娠母獣ラットから生まれた新生仔ラットに頸動脈結紮・切断, 低酸素負荷を行うものであった. 新生仔ラットの致死率, 脳の組織学損傷にばらつきが生じており, プロトコールを調整中である.

今後の研究の推進方策

表現型の幅が一定したら, 行動解析, 脳組織学的評価, ミクログリアの解析を行う.