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胎盤機能不全による胎児免疫及び腸管のプログラミング機構解析

研究課題

研究課題/領域番号 23K15828
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

市瀬 茉里  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60954849)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワード胎児発育不全 / 免疫プログラミング / 消化管機能 / 胎盤機能不全
研究開始時の研究の概要

胎児発育不全(fetal growth restriction: FGR)の多くは、母体側の表現型として高血圧や蛋白尿を呈する妊娠高血圧腎症と関連し、胎盤機能不全が原因となっている。胎盤機能不全が胎児に与える分子学的影響については解明が進んでいない。FGR児は出生後に腸管機能不全を来しやすく、その重症例である壊死性腸炎では、腸管組織自体の未熟性に加えて制御性T細胞の誘導不全が一因とされている。そこで、本研究は、胎盤機能不全が胎児免疫系、特にT細胞分化と腸管に直接的に与える影響について、ヒト臍帯血単核球とマウス妊娠高血圧腎症モデルを用いて、その分子学的機構を解明することを目指す。

研究実績の概要

胎児発育不全(fetal growth restriction: FGR)の多くは、妊娠高血圧腎症(preeclampsia: PE)を母体側因子に含む胎盤機能不全が原因となっている。本研究は、胎盤機能不全が胎児免疫系と腸管に直接的に与える影響について、その分子学的機構を解明することを目的としている。
FGRを来たす子宮内環境が胎児の免疫系に与える影響を解析するために、FGR症例から採取した臍帯血単核球検体と、そのコントロールとしてFGRを呈さない早産と正期産児の臍帯血単核球検体を用いて、単一細胞解析であるマスサイトメトリーを実施した。バーコードを付与したのち、CD3ビーズにより分画をわけ、CD3陽性細胞(T細胞解析)とCD3陰性細胞(nonT細胞分画)に分けてマスサイトメトリーを用いて解析を行った。R5年度は、T細胞の解析とnonT細胞の解析を実施した。その結果、CD4T細胞、CD8T細胞ともに、FGR症例でのNaive分画は、早産コントロール、正期産コントロールに比べて少なかった。一方、Effector CD4 T細胞は、FGR症例で他のグループに比べて多かった。制御性T細胞についても同様に、Naive分画が少なく、Effector Tregが多い傾向にあった。NK細胞についても同様の傾向をみとめ、FGR症例では、Term NK細胞が多いことが特徴であった。
今後は、臍帯血単核球を用いてメタボローム解析を行い、上記のような分化状態の変化が生じる機序についても検討を行う。また、FGRマウスモデルを用いて、腸管免疫系の解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト臍帯血を用いた単一細胞解析は、検体収集を予定通り行うことができ、検査・解析を予定通りに行い、順調に成果を上げている。
胎児消化管局所での免疫細胞解析についても、マウスモデルはすでに確立しており、今後展開していく準備状況としては良好である。

今後の研究の推進方策

ヒト臍帯血を用いた単一細胞解析については、R5年度は細胞分画についてFGRとコントロールの違いを検証した。R6年度は、メタボローム解析を行い、細胞分画の違いをもたらす分子学的機序をさらに検討していく予定である。
臓器局所での免疫細胞については、ヒトでの検証は困難であることから、研究室で既に確立しているFGRマウスモデルを用いる予定である。脾臓から採取した免疫細胞と、腸管局所の免疫細胞の両方について検討を行う予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Upregulation of autotaxin by oxidative stress via Nrf2 activation: A novel insight into the compensation mechanism in preeclamptic placenta2023

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa Manami、Nagamatsu Takeshi、Kurano Makoto、Misumi Fumi、Taguchi Ayumi、Akiba Naoya、Ichinose Mari、Kumasawa Keiichi、Iriyama Takayuki、Fujii Tomoyuki、Yatomi Yutaka、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Reproductive Immunology

      巻: 160 ページ: 104153-104153

    • DOI

      10.1016/j.jri.2023.104153

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Engineered bacteria detect tumor DNA2023

    • 著者名/発表者名
      Cooper Robert M.、Wright Josephine A.、Ng Jia Q.、Goyne Jarrad M.、Suzuki Nobumi、Lee Young K.、Ichinose Mari、Radford Georgette、Ryan Feargal J.、Kumar Shalni、Thomas Elaine M.、Vrbanac Laura、Knight Rob、Woods Susan L.、Worthley Daniel L.、Hasty Jeff
    • 雑誌名

      Science

      巻: 381 号: 6658 ページ: 682-686

    • DOI

      10.1126/science.adf3974

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Loss of Grem1-lineage chondrogenic progenitor cells causes osteoarthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Ng Jia Q.、Jafarov Toghrul H.、Little Christopher B.、Wang Tongtong、Ichinose Mari、Suzuki Nobumi、Goyne Jarrad M.、Kobayashi Hiroki、Wang Timothy C.、Haynes David R.、Menicanin Danijela、Gronthos Stan、Worthley Daniel L.、Woods Susan L.、Mukherjee Siddhartha
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 6909-6909

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42199-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Possible risks and benefits of adenomyomectomy on pregnancy outcomes: a retrospective analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Sayama Seisuke、Iriyama Takayuki、Hashimoto Ayako、Suzuki Kensuke、Ariyoshi Yu、Yano Eriko、Toshimitsu Masatake、Ichinose Mari、Seyama Takahiro、Sone Kenbun、Kumasawa Keiichi、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      AJOG Global Reports

      巻: 3 号: 4 ページ: 100265-100265

    • DOI

      10.1016/j.xagr.2023.100265

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Efficacy of prompt administration of cryoprecipitate in severe postpartum hemorrhage of preeclampsia patients2023

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Keisuke、Fujii Tatsuya、Iriyama Takayuki、Ichinose Mari、Toshimitsu Masatake、Sayama Seisuke、Seyama Takahiro、Kumasawa Keiichi、Ikeda Toshiyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 49 号: 12 ページ: 2811-2816

    • DOI

      10.1111/jog.15792

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Fetal growth restriction with Doppler abnormality predisposes postnatal intestinal disorder in preterm infants.2023

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Ohtani, Mari Ichinose, Yu Ariyoshi, Masatake Toshimitsu, Seisuke Sayama, Takahiro Seyama, Keiichi Kumasawa, Takayuki Iriyama, Yutaka Osuga
    • 学会等名
      第76回日本産婦人科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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