| 研究課題/領域番号 |
23K16795
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
吉田 竜太郎 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (80975029)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | アミノ酸トランスポーター / 脂肪肝 / 腸内細菌叢 / 大腸癌 / LAT１ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
まず高脂肪食という条件においてLAT1発現や腸上皮透過性に変化があるかを調べる。
高脂肪食によって腸管上皮におけるLAT1発現や腸上皮透過性に変化が起きることが確認された場合は、腸管特異的LAT1欠損マウスを用いて、脂肪肝が修飾されるかについて評価する。
また、腸管特異的LAT1欠損マウスを用いて、高脂肪食負荷による肝・消化管発癌亢進に変化が生じるかについても評価する。肝癌モデルとして、変異源であるジエチルニトロサミン(diethylnitrosamine: DEN)を使用し、腸管腫瘍モデルとしては、消化管に前腫瘍腺腫を自然発症するApcminマウスを使用する。
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| 研究実績の概要 |
今年度は腸管特異的LAT1欠損マウス（LAT1flox/flox ; vil-cre）を用いて、腸管腫瘍を作るApc/Minマウスモデルと交配することによって、LAT1が腸管腫瘍の発現においてどのような役割を果たしているかを検討した。その結果、LAT1欠損マウスでは、controlに比べて腸管腫瘍の数が減り大きさも小さくなることが確認された。またKi67やTUNEL染色を用いて、LAT1欠損マウスにおける腫瘍においては、controlに比べて腫瘍増殖が低下し、アポトーシスに至る細胞が増えていくことも組織学的に証明した。もともとLAT1は小腸陰窩のパネート細胞に多くの発現を認めていたが、腸管特異的LAT1欠損マウスでは小腸のパネート細胞の減少も認め、これによりWnt/βカテニンの発現が抑制され、腫瘍の減少につながったものと考えられ、J Gastroenterolに報告した（Sui, Hoshi, Yoshida et: J Gastroenterol,58:444,2023）。腸管特異的LAT1欠損マウスについては、継続して継代維持している。また肝癌モデルについては、発癌剤であるジエチルニトロサミン(DEN)を生後6週に5ml/kgを単回腹腔内投与し、40週時点評価を行ったが発癌が認められなかった。現在は、DEN 25～100ppmの水を経口から自由飲水として再度作成を行っている段階である。100ppmでは評価段階に至るまでに致死が多くみられたため、25ppmとして今後の組織学的評価を行っていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腸管特異的LAT1マウスモデルを用いた表かは継続的にできており、既に腸管腫瘍については論文化を行うことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
DENによる肝発癌モデルが確立できれば、腸管特異的LAT1欠損マウスへの投与を行い、controlに比べた肝発癌への影響を検討していく。また高脂肪食負荷による肝・消化管発癌亢進に変化が生じるかについても評価していく予定としている。
また腸管特異的LAT1欠損マウスを用いた、腸管腫瘍を作るApc/Minマウスモデルについては、今後高脂肪食負荷を行うことで、腸内細菌叢の変化や腫瘍への影響についても改めて評価していく予定である。
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