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細胞内抗体医薬実現のための基盤技術の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K17854
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分27:化学工学およびその関連分野
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

河原 正浩  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ヘルス・メディカル微生物研究センター, プロジェクトリーダー (50345097)

研究期間 (年度) 2023-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード細胞内抗体 / キメラ蛋白質 / シグナル伝達
研究開始時の研究の概要

細胞はたくさんの蛋白質が正しく機能を発揮することで成り立っているので、細胞内蛋白質が異常になるとガンや認知症などの病気が発症します。また、細胞内でウイルスを構成する蛋白質が作られて複製が起こるウイルス感染症もあります。このような細胞内蛋白質をターゲットとして副作用のない薬が開発できれば、私たちがかかる様々な病気を治すことができる可能性があります。そこで、病気に関わる細胞内蛋白質をターゲットとして、副作用の少ない抗体を薬にすることを目指して研究を進めます。

研究実績の概要

これまでに、蛋白質間相互作用スクリーニング法として、Ras/MAPK経路を活性化するSOS、および膜アンカリング配列をそれぞれ標的蛋白質に連結した2種類のキメラ蛋白質を細胞に遺伝子導入して安定発現させ、標的蛋白質間相互作用依存的に膜局在によって増殖シグナルを伝達させるSOLIS法の開発に成功した。このSOLIS法を用いて、細胞内抗体選択ができるかについて、いわば理想的な抗原である緑色蛍光蛋白質GFPと抗GFP細胞内抗体VHHを標的蛋白質のペアとして用いて実証することにも成功した。しかし、SOLIS法による細胞内抗体選択が、構造が不安定で発現量も低いことが想定される疾患抗原に適用できるかは未知数であった。そこで本年度は、過去に論文で公開されている疾患抗原と細胞内抗体のペアについて、以下の前提のもとで設計するキメラ蛋白質に組み込み、細胞増殖によって抗原抗体相互作用を検出できるかを検証した。本研究で開発しているSOLIS法による細胞内抗体選択においては、概念実証で用いた理想的な抗原であるGFPと実際の疾患抗原は、細胞内での局在や凝集性、可溶性などの観点で全く異なる性質が予想され、プローブとなるキメラ蛋白質の発現量や、抗原-抗体相互作用時の配向性について、詳細な基礎検討を要する。そこで本年度は、4種類の配向性を持ったキメラ蛋白質を構築し、抗原-抗体相互作用の検出感度を系統的に比較した。その結果、配向性の違いによって検出感度の相違は見られるものの、疾患抗原とそれに対する細胞内抗体クローンの特異的な相互作用が検出できた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、SOLIS法による細胞内抗体選択が疾患抗原に適用できるかどうか検証することが目標であった。実際に、キメラ蛋白質の配向性の違いによって検出感度の相違は見られるものの、疾患抗原とそれに対する細胞内抗体クローンの特異的な相互作用が検出できたことから、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

SOLIS法によって、抗体ライブラリーから疾患抗原に対する特異的な細胞内抗体クローンが得られるかどうかを検証する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Synthetic receptor scaffolds significantly affect the efficiency of cell fate signals2024

    • 著者名/発表者名
      Umene Kirato、Kawahara Masahiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 5801-5801

    • DOI

      10.1038/s41598-024-56612-2

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Interview 12023

    • 著者名/発表者名
      河原 正浩
    • 雑誌名

      生物工学会誌

      巻: 101 号: 10 ページ: 556-557

    • DOI

      10.34565/seibutsukogaku.101.10_556

    • ISSN
      0919-3758, 2435-8630
    • 年月日
      2023-10-25
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phenotypic screening of signaling motifs that efficiently induce cell proliferation2023

    • 著者名/発表者名
      Umene Kirato、Nagamune Teruyuki、Kawahara Masahiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 15639-15639

    • DOI

      10.1038/s41598-023-42378-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] キメラ受容体の分子構築:バイオセンサーから細胞運命制御まで2023

    • 著者名/発表者名
      河原 正浩
    • 雑誌名

      バイオ部会ニュースレター(化学工学会バイオ部会)

      巻: 58 ページ: 17-22

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] キメラ受容体の研究継承者として2023

    • 著者名/発表者名
      河原 正浩
    • 雑誌名

      上田宏の思い出 生物化学工学研究フロントランナー

      巻: - ページ: 181-185

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞形態情報解析を用いた浮遊系細胞の機能性評価技術2024

    • 著者名/発表者名
      竹内宏彰、後藤浩之、久田拓海、田中健二郎、河原正浩、加藤竜司
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヘテロダイマー型人工受容体の開発2024

    • 著者名/発表者名
      河原正浩、コンクローントーン タットポーン
    • 学会等名
      化学工学会第89年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞形態情報解析を用いた浮遊系細胞の機能性評価2024

    • 著者名/発表者名
      竹内宏彰、後藤浩之、久田拓海、田中健二郎、河原正浩、加藤竜司
    • 学会等名
      化学工学会第89年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] キメラ受容体の分子構築:バイオセンサーから細胞運命制御まで2023

    • 著者名/発表者名
      河原正浩
    • 学会等名
      化学工学会第54回秋季大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞運命を操作する人工受容体の設計2023

    • 著者名/発表者名
      河原正浩
    • 学会等名
      第75回日本生物工学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タイプIサイトカイン受容体の改変によるシグナル伝達能の設計2023

    • 著者名/発表者名
      河原正浩、中嶋恭子
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Construction of the designer c-KIT for arbitrarily controlling signal transduction properties2023

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Kawahara, Tatphon Kongkrongtong
    • 学会等名
      JAACT2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2023-07-04   更新日: 2024-12-25  

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