「ミクロ」オートファジーによるリソソーム膜修復を介した老化抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23K18140
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 中村 修平 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00510611)
• 研究期間 (年度): 2023-06-30 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2024年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: リソソーム / ミクロオートファジー / 老化

研究開始時の研究の概要

真核生物に共通して存在する細胞内分解システム、オートファジーは、細胞質成分をオートファゴソームによって囲い込みリソソームに運んで分解する「マクロ」オートファジーと、リソソームが細胞質の「小さな」部分を直接取り込んで分解する「ミクロ」オートファジーの大きく2つに大別される。マクロオートファジーの理解はこの20年で大きく進展した一方、多細胞生物でのミクロオートファジーの分子メカニズムや生理学的意義はほとんど分かっていない。本研究では申請者が独自に得ている手がかりをもとに発見から半世紀以上進まなかったミクロオートファジーの分子機構と、老化との関連解明に挑戦する。

研究実績の概要

真核生物に共通して存在する細胞内分解システム、オートファジーは、細胞質成分をオートファゴソームによって囲い込みリソソームに運んで分解する「マクロ」オートファジーと、リソソームが細胞質の「小さな」部分を直接取り込んで分解する「ミクロ」オートファジーの大きく2つに大別される。マクロオートファジーの理解はこの20年で大きく進展した一方、多細胞生物でのミクロオートファジーの分子メカニズムや生理学的意義は1966年の発見以降、ほとんど分かっていない。このような中、我々はミクロオートファジーを制御する新規因子としてAGCキナーゼの一つSTK38を同定し、この働きがリソソームの恒常性、並びに個体や細胞の老化の抑制に必須であることを見出した(Ogura et al., EMBO Rep, 2023)。STK38はリソソームが損傷した際に損傷したリソソーム膜に局在し、ESCRT複合体と協調してミクロオートファジーを駆動することが分かった。STK38の欠損により哺乳類細胞老化の亢進や線虫の寿命短縮がみられ、STK38を介したミクロオートファジーの働きが老化の抑制に必須の働きを持つことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ミクロオートファジー制御の鍵となる因子を同定し、この制御機構と役割の一端を明らかにした(Ogura et al., EMBO Rep, 2023)。さらなる作用機序解明を進めることでミクロオートファジーの理解に貢献できると考えられる。

今後の研究の推進方策

STK38の作用機序解明をさらに進めるとともに、ミクロオートファジーの加齢性疾患における役割を明らかにする。STK38以外にもミクロオートファジーを制御しうる候補因子を複数同定しており、これらの機能解析も進める。

研究成果

• [雑誌論文] HKDC1, a target of TFEB, is essential to maintain both mitochondrial and lysosomal homeostasis, preventing cellular senescence (2024)
  • 著者名/発表者名: 1.Cui, M., Yamano, K., Yamamoto, K., Yamamoto-Imoto, H., Minami, S., Yamamoto, T., Matsui, S., Kaminishi, T., Shima, T., Ogura, M., Tsuchiya, M., Nishino, K., Layden B., Kato, H., Ogawa, H., Oki, S., Okada, Y., Isaka, Y., Kosako, H., Matsuda, N., *Yoshimori, T., *Nakamura, S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 号: 2
  • DOI: 10.1073/pnas.2306454120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microautophagy regulated by <scp>STK38</scp> and <scp>GABARAPs</scp> is essential to repair lysosomes and prevent aging (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogura Monami、Kaminishi Tatsuya、Shima Takayuki、Torigata Miku、Bekku Nao、Tabata Keisuke、Minami Satoshi、Nishino Kohei、Nezu Akiko、Hamasaki Maho、Kosako Hidetaka、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 24 号: 12
  • DOI: 10.15252/embr.202357300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal MML-1/MXL-2 regulates systemic aging via glutamate transporter and cell nonautonomous autophagic and peroxidase activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Shioda Tatsuya、Takahashi Ittetsu、Ikenaka Kensuke、Fujita Naonobu、Kanki Tomotake、Oka Toshihiko、Mochizuki Hideki、Antebi Adam、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 39
  • DOI: 10.1073/pnas.2221553120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] リソソーム損傷応答とその生理学的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小倉もな美，吉森 保，中村修平
  • 巻: 41
  • ページ: 1733
  • DOI: 10.18958/7277-00001-0000509-00
• [学会発表] オートファジー・リソソーム分解系による老化抑制機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第13回腎不全研究会
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーによる寿命・老化制御メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第３回日本オートファジーコンソーシアムシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] リソソーム恒常性維持の分子機構と細胞老化における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms Maintaining Lysosomal Homeostasis and Its Roles in Aging (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Nakamura
  • 学会等名: Asian-Pacific Society for Neurochemistry (APSN) Webinar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オートファジー・リソソーム分解系の制御機構と老化・寿命制御における役 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第22回日本メンズヘルス医学会シンポジウム
• [図書] 実験医学2023年7月号 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 修平
  • 総ページ数: 133
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125697