| 研究課題/領域番号 |
23K18151
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分45:個体レベルから集団レベルの生物学と人類学およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 富山大学 |
|---|
研究代表者 |
吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
|
|---|
| 研究分担者 |
和泉 宏謙 富山大学, 医学部, 技術専門職員 (00377342)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2023-06-30 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
|
|---|
| キーワード | マイクロエクソン / シナプス誘導タンパク質 / スプライシング / シナプスオーガナイザー / ヒト脳 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
ヒト脳機能の特徴は経験や見聞に基づいて柔軟に環境適応できることであり、この性質は神経活動に依存したシナプスの可塑性・再編によって担われると考えられている。シナプス誘導因子PTPRDはマイクロエクソンの神経活動依存的な選択的スプライシング制御を介してシナプスの再編を担っている。本研究ではヒトとマウスの間のPTPRD遺伝子のマイクロエクソンの神経活動依存的スプライシング制御様式の違いを抽出し、この違いを生み出す制御エレメントを同定する。さらに、ヒトPTPRDに特徴的な神経活動依存的スプライシング制御エレメントをマウスゲノムに組込むことで、マウス脳機能のヒト化が起こるか否かを実験的に検証する。
|
| 研究実績の概要 |
近年、哺乳類の神経細胞において選択的に利用される3ー27ヌクレオチドの極めて短いエクソン（マイクロエクソン）の存在が明らかになり、脳神経機能に多様性を生む新たなメカニズムとして注目されている。また、自閉スペクトラム症や統合失調症の患者の脳において、マイクロエクソンの選択調節の異常が認められることから、ヒト特有の高次脳機能の発達にマイクロエクソンのスプライシング調節が重要な役割を担うことが示唆されている。本研究はシナプスの分化誘導を担う細胞接着タンパク質遺伝子の持つマイクロエクソンのスプライシング調節様式がヒトとマウスの間で異なることに着目して、この違いがヒトの脳機能の高度化に寄与したのか否かを検証することを目的としている。昨年度までに、この遺伝子のマイクロエクソンのスプライシングが遺伝的なプログラムによってマウス脳内で時空間的に厳密な制御を受けること、さらに神経活動のパターンによっても多様な調節を受けることを明らかにした。マイクロエクソン近傍のイントロンの系統的な欠損実験によって、これらの調節に関わるエレメントを探索したところ、神経活動依存的な調節エレメントと神経活動非依存的な調節エレメントが別個に存在することが明らかになった。現在、ゲノム編集技術を用いて、それぞれの調節エレメントを欠失したマウス系統を作出し、行動バッテリー試験に供することで、マイクロエクソンのスプライシング調節が各種脳機能に与える影響を解析している。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒトとマウスの間でシナプス誘導タンパク質遺伝子のマイクロエクソンのスプライシング調節の違いを生み出す調節エレメントを見出しており、当初の予定通りに順調に進んでいる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
昨年度までに見出したシナプス誘導遺伝子マイクロエクソンのスプライシング調節エレメントをヒト型にスワップしたノックインマウス系統を樹立する。系統樹立ができれば、脳内各部のシングルセル解析を行いヒト型化によってスプライシングの調節様式が変化する神経細胞種を探索する予定である。またヒト化マウス系統の行動解析を進める。
|
