| 研究課題/領域番号 |
23K18217
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
内海 健 九州大学, 医学研究院, 教授 (80253798)
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| 研究分担者 |
八木 美佳子 九州大学, 医学研究院, 助教 (70536135)
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| 研究期間 (年度) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | サイレント変異 / 肝臓特異的 / リボソーム品質管理機構 / 肝臓 / UNR / 品質管理 / リボソーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
一塩基置換による単一遺伝子疾患の病態解明は疾患の診断・治療に重要であり、正確な診断が望まれている。しかしアミノ酸変化を伴わない一塩基置換、所謂サイレント変異は表現型に影響がない場合が多いと考えられ、見過ごされる例や病態解明が進んでいない例が多い。サイレント変異では一部tRNAのコドン利用率(Codon usage)の違いにより表現型に影響が出るとの報告があるがその詳細な分子機構は明らかでない。
申請者は肝臓特異的な発現をする遺伝子でサイレント変異が遺伝子疾患と関連することを世界で初めて見出した。本研究ではサイレント変異が如何に表現型に影響を与えるのか新たな分子機序として以下を証明する。
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| 研究実績の概要 |
一塩基置換による単一遺伝子疾患の病態解明は疾患の診断・治療に重要であり、正確な診断が望まれている。しかしアミノ酸変化を伴わない一塩基置換、所謂サイレント変異は表現型に影響がない場合が多いと考えられ、見過ごされる例や病態解明が進んでいない例が多い。サイレント変異では一部tRNAのコドン利用率(Codon usage)の違いにより表現型に影響が出るとの報告があるがその詳細な分子機構は明らかでない。
申請者は肝臓特異的な発現をする遺伝子でサイレント変異が遺伝子疾患と関連することを世界で初めて見出した。本研究ではサイレント変異が如何に表現型に影響を与えるのか新たな分子機序として以下を証明する。①肝臓細胞では小胞体が核内に侵入したユニークな翻訳機構を持つこと、②肝臓ではサイレント変異が存在すると翻訳が停止すること、③翻訳が停止したリボソームはリボソーム品質管理機構(RQC)で分解される。 即ち肝臓特異的遺伝子発現においてはサイレント変異により翻訳の停止、分解亢進、蛋白発現が減少して疾患が発症する全く新しい分子機序を提案し、見過ごされているサイレント変異の病態を解明する。肝臓組織では、小胞体が核内に侵入する特殊な翻訳機構が存在する。この核内に侵襲した小胞体には特徴的蛋白：UNR蛋白が存在する。そこで、肝臓細胞においてこの特殊な小胞体が核内に侵入して局在するのか、免疫染色、細胞分画を用いて確認する。またUNR蛋白をノックダウンした時のTTT型の蛋白発現減少が改善するのか検討して成果を上げてきた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今回の申請に関して約80%のデータが出そろっている。あと20%で論文が出せる状況になっており、おおむね順調に推移している。 肝臓細胞においてはTTCからTTTへのサイレント変異により翻訳効率が劇的に減少することを見出している。更に肝臓細胞においては特異的な核膜構造を取ることを見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は リソソーム品質管理機構の詳細な解明を目指す。関与する遺伝子をノックダウンすることでリボソーム品質管理機構の関与を調べる。更に核膜構造の変化がどの分子によりなわれているのか検討する。候補としてはチューブリン等が候補として挙がっておりノックダウン等で確認していく。 また プロテインC以外の遺伝子についてもサイレント変異がないか検討を重ねていく
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