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修飾ヌクレオシドが織りなす生体制御と腎不全に伴う変化から紐解く新規心腎連関機序

研究課題

研究課題/領域番号 23K18291
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
研究機関熊本大学

研究代表者

向山 政志  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)

研究分担者 永芳 友  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (60908028)
研究期間 (年度) 2023-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード修飾ヌクレオシド / 慢性腎臓病 / 心腎連関 / バイオマーカー / RNA修飾病 / RNA修飾
研究開始時の研究の概要

慢性腎臓病では心血管病リスクが非常に高いが、その分子機序は十分に解明されていない。我々はこれまでRNA修飾とその意義について研究を進め、修飾ヌクレオシドが多彩な生理的・病態生理的意義を有することを明らかにした。修飾核酸は尿中に多く排泄されるため、腎不全ではその血中濃度が増加する。そこで、血中に異常高値となった修飾ヌクレオシドが心血管系に障害を与える可能性を考えた。本研究は、腎不全での修飾ヌクレオシド上昇が心血管病リスクを上昇させるという新規心腎連関仮説を検証し、さらにRNA修飾病という新たな疾患概念を提唱するとともに、心腎連関の分子機序に迫る研究であり、極めて独創的かつ挑戦的研究といえる。

研究実績の概要

慢性腎臓病(CKD)に伴う心血管病の発症・進展機序解明と新たな診断・治療法開発を目指して、特に修飾ヌクレオシドに注目して研究を進めてきた。
まず、種々の原因によるCKD患者約300名の血中・尿中の修飾ヌクレオシド100種類に対し高速液体クロマトグラフ質量分析計(LC-MS/MS)を用いて網羅的に解析し、各修飾ヌクレオシドと腎機能との相関を検討した。その結果、多くの修飾ヌクレオシドの血中濃度が腎機能低下に伴い上昇するが、特にその中でも3種類の修飾ヌクレオシドはeGFRと極めて強い逆相関を示し(いずれもP < 0.0001)、健常人サンプルと比較して末期腎不全患者サンプルでは数十倍以上に増加した。さらに、その1種である修飾ヌクレオシドXの血中濃度は心負荷を反映する血中BNP濃度と強い正相関を示した。
次に、修飾ヌクレオシドXが心血管系に及ぼす影響とその機序の解明を目指して、ヒト大動脈由来培養血管内皮細胞(HAoEC)を用いてその作用と細胞内シグナル、および受容体の検討を行った。その結果、修飾ヌクレオシドXは濃度依存性にHAoECの増殖を亢進させるとともに、ERK1/2のリン酸化増強、interferon (IFN)-alpha、IFN-betaなど炎症性サイトカインの発現亢進を誘導した。一方、HeLa細胞では作用を示さず、みられた作用は内皮細胞特異的と考えられた。また、修飾ヌクレオシドXはアデノシンA2A受容体を介することが示唆された。さらにin vivo実験として、シスプラチン誘発腎不全マウスに対し修飾ヌクレオシドXを2週間腹腔内に持続投与したところ、明らかな血管内膜肥厚の増悪を認めた。
以上から、CKDでは特定の修飾ヌクレオシドの血中濃度が上昇すること、それにより心血管系に障害を与える可能性が示された。今後、この新たな心腎連関仮説について、さらに多方面から検証を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に示した内容について、進み方に違いはあるものの、ある程度成果が出てきており、また一部は想定した範囲をこえて内容が広がっている。また、そのいくつかについて学会発表(日本内科学会、日本腎臓学会、日本生理学会など)を行うことができた。さらに、これらの成果について論文発表の準備を進めている。

今後の研究の推進方策

心血管系に及ぼす修飾ヌクレオシドの作用について、in vitro、in vivoの多方面から解析を行う。
In vitro実験では、これまで用いてきた血管内皮細胞以外に血管平滑筋細胞、メサンギウム細胞、iPS細胞由来分化心筋細胞等を用いて同様の検討を行う。細胞内シグナルについてもさらに解析を進めていく。細胞増殖能や細胞死を評価するとともに、パルスチェイス法を用いてタンパク質翻訳への影響を評価する。これらの実験では、修飾ヌクレオシドX以外の複数の修飾ヌクレオシドの候補を用いた検討も行う。
また、in vivo実験として、急性腎不全モデルとしての腎虚血再灌流、慢性腎不全モデルとしての5/6腎摘モデルやアデニン腎症モデル等を用いて、まずこれらモデルの血中・尿中修飾ヌクレオシドの挙動を解析する。さらにこれら動物モデルに対し、腹腔内投与やosmotic minipumpを用いての候補修飾ヌクレオシドの投与実験を行い、心血管系に及ぼす作用を解析する。さらには、これらのCKDモデルに対して既存の薬剤投与(レニン-アンジオテンシン系阻害薬、SGLT2阻害薬)を用いた解析を行い、CKDの病態と修飾ヌクレオシドの動態との関連を検討する予定である。一方で、先行研究で修飾ヌクレオシドの排泄にヌクレオシドトランスポータ(ENT)が関与していることを示した。そこで、ENTトランスポータを分子的に抑制して、修飾ヌクレオシドの挙動変化とCKD病態との関連を評価することも視野に検討を進め、修飾ヌクレオシドが心腎連関の新たな媒介因子となるかの検証を行いたい。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 3件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] カリフォルニア大学アーバイン校/エモリー大学医学部(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [国際共同研究] ポンペウ・ファブラ大学バルセロナ(スペイン)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Characterization of gene expression in the kidney of renal tubular cell-specific NFAT5 knockout mice2024

    • 著者名/発表者名
      Ono Makoto、Izumi Yuichiro、Maruyama Kosuke、Yasuoka Yukiko、Hiramatsu Akiko、Aramburu Jose、L?pez-Rodr?guez Cristina、Nonoguchi Hiroshi、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology-Renal Physiology

      巻: 326 号: 3 ページ: F394-F410

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00233.2023

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Tubular Endogenous Erythropoietin Protects Renal Function against Ischemic Reperfusion Injury2024

    • 著者名/発表者名
      Yasuoka Yukiko、Izumi Yuichiro、Fukuyama Takashi、Oshima Tomomi、Yamazaki Taiga、Uematsu Takayuki、Kobayashi Noritada、Nanami Masayoshi、Shimada Yoshitaka、Nagaba Yasushi、Mukoyama Masashi、Sands Jeff M.、Takahashi Noriko、Kawahara Katsumasa、Nonoguchi Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 25 号: 2 ページ: 1223-1223

    • DOI

      10.3390/ijms25021223

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Sacubitril/valsartan ameliorates renal tubulointerstitial injury through increasing renal plasma flow in a mouse model of type 2 diabetes with aldosterone excess2023

    • 著者名/発表者名
      Nishio Haruomi、Ishii Akira、Yamada Hiroyuki、Mori Keita P、Kato Yukiko、Ohno Shoko、Handa Takaya、Sugioka Sayaka、Ishimura Takuya、Ikushima Akie、Inoue Yui、Minamino Naoto、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
    • 雑誌名

      Nephrology Dialysis Transplantation

      巻: 38 号: 11 ページ: 2517-2527

    • DOI

      10.1093/ndt/gfad098

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass.2023

    • 著者名/発表者名
      Okadome Y, Morinaga J, Yamanouchi Y, Matsunaga E, Fukami H, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Hayata M, Sakaguchi T, Hirayama R, Ishimura T, Kuwabara T, Usuku K, Yamamoto T,Mukoyama M, Suzuki R, Fukui T, and Oike Y
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol

      巻: 27 号: 4 ページ: 329-339

    • DOI

      10.1007/s10157-022-02313-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Associations of interdialytic weight gain in the long intervals with mortality and residual kidney function decline2023

    • 著者名/発表者名
      Miyasato Yoshikazu、Hanna Ramy M.、Miyagi Tsuyoshi、Narasaki Yoko、Kimura Hiroshi、Morinaga Jun、Mukoyama Masashi、Kalantar‐Zadeh Kamyar
    • 雑誌名

      Hemodialysis International

      巻: 27 号: 3 ページ: 326-338

    • DOI

      10.1111/hdi.13094

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 Levels and Risk for Secondary Cardiovascular Events in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Statin Therapy2023

    • 著者名/発表者名
      Morinaga Jun、Mukoyama Masashi、Oike Yuichi、et al.
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 43 号: 8 ページ: 1549-1559

    • DOI

      10.1161/atvbaha.122.318880

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Suppression of Indoxyl Sulfate Accumulation Reduces Renal Fibrosis in Sulfotransferase 1a1-Deficient Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Hou Huixian、Horikawa Mai、Narita Yuki、Jono Hirofumi、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 14 ページ: 11329-11329

    • DOI

      10.3390/ijms241411329

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine2023

    • 著者名/発表者名
      Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Miyata Keishi、Torigoe Daisuke、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
    • 雑誌名

      npj Vaccines

      巻: 8 号: 1 ページ: 168-168

    • DOI

      10.1038/s41541-023-00770-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Serine Protease Inhibitor, Camostat Mesilate, Suppresses Urinary Plasmin Activity and Alleviates Hypertension and Podocyte Injury in Dahl Salt-Sensitive Rats2023

    • 著者名/発表者名
      Iwata Yasunobu、Deng Qinyuan、Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nishiguchi Kayo、Nagayoshi Yu、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Mukoyama Masashi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 21 ページ: 15743-15743

    • DOI

      10.3390/ijms242115743

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Elevation of modified nucleosides in blood by chronic kidney disease affect vascular endothelial cell proliferations2024

    • 著者名/発表者名
      Hitomi Kaneko, Yu Nagayoshi, Ryosuke Yamamura, Takeshi Chujo, Kazuhito Tomizawa
    • 学会等名
      第101回日本生理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 修飾ヌクレオシドが織りなす新たな生体制御と腎不全に伴う血中濃度上昇から紐解く新規心腎連関分子メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      永芳 友、山村遼介、安達政隆、柿添 豊、向山政志
    • 学会等名
      第120回日本内科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細菌特異的修飾ヌクレオシドの排泄メカニズムと生理学的意義2023

    • 著者名/発表者名
      西口 栞、永芳 友、山村遼介、柿添 豊、安達政隆、富澤一仁、向山政志
    • 学会等名
      第66回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腎不全に伴う血中修飾ヌクレオシド上昇から紐解く新規心腎連関分子メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      山村遼介、永芳 友、柿添 豊、安達政隆、富澤 一仁、向山政志
    • 学会等名
      第66回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腎臓におけるtRNA修飾酵素CDKAL1の生理機能および足細胞機能との関連2023

    • 著者名/発表者名
      永田裕子、永芳 友、柿添 豊、安達政隆、仲里仁史、向山政志、富澤一仁
    • 学会等名
      第66回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ナトリウム利尿ペプチドと高血圧2023

    • 著者名/発表者名
      向山政志、桑原孝成
    • 学会等名
      第66回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腎硬化症による導入の変遷2023

    • 著者名/発表者名
      向山政志、安達政隆
    • 学会等名
      第68回日本透析医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Possible involvement of renal tubular NFAT5 in aging-associated renal phenotypes and dysfunction2023

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Maruyama, Yuichiro Izumi, Makoto Ono, Yutaka Kakizoe, Takashige Kuwabara, Masashi Mukoyama
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Plasmin inhibition attenuates ENaC activation and podocyte injury in Dahl salt-sensitive rats2023

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kakizoe, Yu Nagayoshi, Masashi Mukoyama, et al.
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel drug screening strategy to explore exosome-targeted intervention of intraglomerular crosstalk for diabetic kidney disease2023

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Fujimoto, Shuro Umemoto, Takashige Kuwabara, Ryosuke Date, Xuanzi Zhang, Teruhiko Mizumoto, Yutaka Kakizoe, Yuichiro Izumi, Masashi Mukoyama
    • 学会等名
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2023-07-04   更新日: 2024-12-25  

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