造血幹細胞老化制御機構の解明と介入法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K18298
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究分担者: 増尾 友佑 金沢大学, 薬学系, 准教授 (90708140)
• 研究期間 (年度): 2023-06-30 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 幹細胞 / 代謝

研究開始時の研究の概要

高齢者人口の割合は増加の一途にあり健康寿命の延長は社会的課題である。加齢に伴う慢性炎症は健康障害の引き金となるが、病態の一因として、加齢に伴う造血幹細胞の老化表現型の関与が知られるようになった。このような「造血幹細胞の老化」は、炎症性サイトカインの分泌や腸内細菌の漏出の原因となり、全身的な慢性炎症を引き起こし、心疾患や脳血管障害など加齢に伴う疾患の誘因となる。本研究を進めることで、幹細胞老化の制御機構の解明と老化への介入法を確立したい。

研究実績の概要

高齢者人口の割合は増加の一途にあり健康寿命の延長は社会的課題である。加齢に伴う慢性炎症は健康障害の引き金となるが、病態の一因として、加齢に伴う造血幹細胞の老化表現型（骨髄球系への異常な分化バイアス：ミエロイドバイアス幹細胞と呼ばれる）の関与が知られるようになった。このような「造血幹細胞の老化」は、炎症性サイトカインの分泌や腸内細菌の漏出の原因となり、全身的な慢性炎症を引き起こし、心疾患や脳血管障害など加齢に伴う疾患の誘因となる。本研究では骨髄内免疫状態の加齢変化の解析を通じて、幹細胞老化の制御機構を解明する。まずは、加齢マウスの骨髄中の未分化血液集団を対象にシングルセル解析を実施し、加齢とともに変動する遺伝子や経路の同定を行った。その結果、獲得免疫に関わる分子が大きく変動していることを見いだした。各種抗体を用いて加齢マウスの骨髄を検索したところ、T細胞系列での変化が顕著であることが判明した。今後、それらの機能的意義についての解析を進める。同時にメタボロミクスにより、腸内細菌叢由来代謝物を解析した。加齢や食餌変化により変動する代謝物を放射線、LPSなどの炎症を惹起する状態でマウスに投与することで、造血幹細胞がどのように変化するのかを解析した。本年度は一定の結論には至らなかったため引き続き、検討を重ねることにした。以上の知見により、本研究課題を進捗させる基礎データが得られつつあり、意義深い研究結果となった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

造血幹細胞の老化において、興味深い遺伝子発現変動を捉えられたこと、また、免疫細胞の変動を検出でき、今後の進展に寄与できる基礎データが得られた。

今後の研究の推進方策

骨髄内免疫環境の変化を中心に解析をすすめ、造血幹細胞制御に寄与する分子メカニズムの解明、さらには、生体内代謝物との関連から理解を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05768-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of open-form bile canaliculus formation by hepatocytes for evaluation of biliary drug excretion (2023)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H, Nakazono Y, Matsuoka N, Hayashi M, Shirasaka Y, Hirao A, Tamai I.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05216-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of pentamidine for glioma‐initiating cells and glioma cells through multimodal antitumor effects (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamai S, Ichinose T, Jiapaer S, Hirai N, Sabit H, Tanaka S, Kinoshita M, Kobayashi M, Hirao A, Nakada M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 7 ページ: 2920-2930
  • DOI: 10.1111/cas.15827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cell fate decision by metabolic regulation in normal and malignant hematopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Korea-Japan Blood and Vessel Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Organelle Dynamics on Cell Fate Determination (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: India-Japan Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演