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免疫制御巨核球・血小板造血システムの理解に基づく老化制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K18299
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
研究機関京都大学

研究代表者

江藤 浩之  京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50286986)

研究期間 (年度) 2023-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワード巨核球 / 自然免疫 / COVID19 / 炎症 / 血小板 / 細胞老化 / インターフェロン
研究開始時の研究の概要

imMKCLは細胞不均一性を示し、その不均一性解析によって、成熟前増殖期imMKCL でのLet-7 miRNAの活性の強弱が“免疫巨核球”を選別・濃縮できることを見出した。 さらに“細胞老化”した imMKCLではLet-7 low細胞集団が増加し、Let-7 high巨核球が担う血小板産生が抑制され、Let-7が抑制する標的遺伝子には、老化関連因子が含まれ、免疫巨核球と細胞老化の関連性が強く示唆された。そこで本研究は、imMKCLをモデル細胞に、巨核球・血小板造血システムの多様性、不均一性の原因を明らかにし、血小板造血における細胞老化の制御法を見出す。

研究実績の概要

生体内の巨核球は、血小板産生巨核球以外に、骨髄内部の造血システム維持のためのニッチ細胞として機能する巨核球、さらに骨髄だけでなく、肺に局在して免疫細胞として自然免疫機能、獲得免疫機能を有する巨核球が存在し、多様な役割を担っていることが明らかになりつつある。2023年度(初年度)は、ヒトの各個体、年齢等で異なる巨核球・血小板造血システムの多様性、不均一性の原因を明らかにすることを目的に、(i)ヒト増殖期巨核球のLet-7活性が免疫巨核球を規定する遺伝子の同定、(ii)炎症性サイトカインの増加に伴う細胞老化にLet-7、免疫巨核球が関わる仕組みの解明までを行うことを計画し、これらの目的を達成した。

本研究は、自然免疫と獲得免疫を制御する「免疫巨核球」がimMKCLにも存在すること、本細胞集団がlet-7 マイクロRNAの活性度に応じて選別・濃縮できることを明らかにした。シングルセルRNA-seq解析により、let-7a-5p によるRALB の発現抑制機構が減弱することでRALB発現が高まり、免疫形質が誘導され、増強されることを見出した。さらに、RALBはヒト臍帯造血幹細胞由来巨核球(ヒト生体内型巨核球)においても免疫巨核球を規定することを確認した。imMKCLでは、iPS細胞ドナー特性による増殖能・血小板産生能の不均一性が存在しますが(Stem Cell Reports, 2021)、その原因は不明だった。本研究では、imMKCLのドナー特性、あるいは、培養時の細胞老化が免疫形質と関連することも発見した。つまり、継代数増加に伴う細胞老化が増殖能・血小板産生能の低下を引き起こす原因にも、免疫巨核球集団の炎症性シグナルが関与し、その抑制を細胞培養に活用する方法も見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

let-7下流で機能するGTPaseタンパクRALBが免疫巨核球発生の制御因子であり、炎症性シグナルを増強することを初めて見いだし、Nature Communications, 3/22 2024 online出版において論文発表に至った。Let-7(特にLet-7a-5p/Let-7g-5p)が抑制するエフェクター(標的遺伝子)には、RalB以外にも、老化関連因子CUX-1が含まれ、免疫巨核球と細胞老化の関連性が強く示唆されたが、CUX-1が巨核球の免疫炎症特性を惹起する明らかなエビデンスは得られなかった。
細胞老化による増殖性低下の現象に、免疫巨核球のインターフェロンシグナルがどのように関わっているかの解明はまだできていない。また、COVID19患者での重症度と連動していることが示唆される微小血栓(免疫血栓)の誘因と示唆されている免疫巨核球由来のサイトカインに関しても全貌が明らかになっていない。これらの未解決課題に対し、過剰なインターフェロンシグナルが起きることで、細胞周期がG0期に集約し、血小板産生する細胞周期であるG1, G2/M周期の巨核球集団が減少することを発見している。COVID19関連サイトカインストームとD-dimerの関連に関しては、来年度に研究を計画する。

今後の研究の推進方策

細胞老化にLet-7、免疫巨核球が関わる仕組み、 “初期化様(若返り)”現象と免疫巨核球の関連検証、さらに、患者検体を用いたCOVID19重症化の原因を免疫巨核球の観点から考察する。細胞老化したimMKCLでは、NR6A1遺伝子の上昇が観察されていたが、その意味つけができていなかった。最近、NR6A1の欠失により、HOX遺伝子群の発現が障害され、造血システムへの関与が示唆される。そこで、当初の予定に加えて、NR6A1による造血環境、シグナル解明も新たに実施していく。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] A let-7 microRNA-RALB axis links the immune properties of iPSC-derived megakaryocytes with platelet producibility2024

    • 著者名/発表者名
      Chen Si Jing、Hashimoto Kazuya、Fujio Kosuke、Hayashi Karin、Paul Sudip Kumar、Yuzuriha Akinori、Qiu Wei-Yin、Nakamura Emiri、Kanashiro Maria Alejandra、Kabata Mio、Nakamura Sou、Sugimoto Naoshi、Kaneda Atsushi、Yamamoto Takuya、Saito Hirohide、Takayama Naoya、Eto Koji
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 15 号: 1 ページ: 2588-2588

    • DOI

      10.1038/s41467-024-46605-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bioprinting Soft 3D Models of Hematopoiesis using Natural Silk Fibroin‐Based Bioink Efficiently Supports Platelet Differentiation2024

    • 著者名/発表者名
      Di Buduo Christian Andrea、Lunghi Marco、Kuzmenko Volodymyr、Laurent Pierre‐Alexandre、Della Rosa Giulia、Del Fante Claudia、Dalle Nogare Damian Edward、Jug Florian、Perotti Cesare、Eto Koji、Pecci Alessandro、Redwan Itedale Namro、Balduini Alessandra
    • 雑誌名

      Advanced Science

      巻: n/a 号: 18

    • DOI

      10.1002/advs.202308276

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mass production of iPSC-derived platelets toward the clinical application2024

    • 著者名/発表者名
      Kayama Akihiro、Eto Koji
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 25 ページ: 213-219

    • DOI

      10.1016/j.reth.2023.12.009

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ex vivo manufacturing of platelets: beyond the first-in-human clinical trial using autologous iPSC-platelets2023

    • 著者名/発表者名
      Si Jing Chen, Naoshi Sugimoto, Koji Eto
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 117 号: 3 ページ: 349-355

    • DOI

      10.1007/s12185-022-03512-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Humanized mouse models with endogenously developed human natural killer cells for in?vivo immunogenicity testing of HLA class I-edited iPSC-derived cells2023

    • 著者名/発表者名
      Flahou Charlotte、Morishima Tatsuya、Higashi Natsumi、Hayashi Yoshikazu、Xu Huaigeng、Wang Bo、Zhang Chaoqi、Ninomiya Atsushi、Qiu Wei-Yin、Yuzuriha Akinori、Suzuki Daisuke、Nakamura Sou、Manz Markus、Kaneko Shin、Hotta Akitsu、Takizawa Hitoshi、Eto Koji、Sugimoto Naoshi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 662 ページ: 76-83

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.04.067

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 免疫巨核球による iPS 細胞由来血小板の造血制御2024

    • 著者名/発表者名
      Chen Si-Jing
    • 学会等名
      第23回日本再生医療学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] "Plenary Symposium ; Ex vivo Platelet Production System~ Future Perspective from First-in-Human Study by iPSC-Platelets"2023

    • 著者名/発表者名
      Eto Koji
    • 学会等名
      33rd Regional Congress of the ISBT (International Society of Blood Transfusion)  Gothenburg, Sweden
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [産業財産権] QUALITY CONTROL MARKER IN MEGAKARYOCYTE2024

    • 発明者名
      KOJI ETO, Si Jing Chen
    • 権利者名
      KOJI ETO, Si Jing Chen
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2024
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 外国

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公開日: 2023-07-04   更新日: 2024-12-25  

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