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新規モデル動物を用いた骨格筋におけるリアノジン受容体CICR機構の意義

研究課題

研究課題/領域番号 23K18453
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

山澤 徳志子  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (00282616)

研究分担者 村山 尚  順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
研究期間 (年度) 2023-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2023年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワードリアノジン受容体 / 骨格筋 / CICR / カルシウム
研究開始時の研究の概要

骨格筋の生理的収縮は、脱分極で開口する脱分極誘発性Ca2+放出(DICR)機構と考えられている。その一方で、RyR1はCa2+誘発性Ca2+放出(CICR)機構の特性を持っているが、骨格筋におけるCICRの機能は未だに不明である。我々は、DICR活性を変えずにCICR活性だけを強く抑制するRyR1の変異を導入したノックインマウス(RyR1-E3893A)を用いて、骨格筋におけるRyR1のCICR機構の役割を、(1)骨格筋の収縮機能、(2)骨格筋基礎代謝、(3)骨格筋疾患、に焦点をあてて検証する。

研究実績の概要

筋小胞体膜に存在する1型リアノジン受容体(RyR1)を介したCa2+誘発性Ca2+放出(CICR)機構は、50年前に骨格筋において初めて発見された。しかし、骨格筋の生理的収縮(興奮収縮連関)では、RyR1はT管膜のジヒドロピリジン受容体と相互作用して膜の脱分極で開口する脱分極誘発性Ca2+放出(DICR)機構と考えられている。これまでDICRとCICRを区別できる方法がなかったため、骨格筋におけるCICRの機能は未だに不明である。近年、CICRに必要なCa2+結合部位が同定されたことから、我々は、DICR活性を変えずにCICR活性だけを強く抑制する変異を導入したノックインマウスを作出した。
本研究では、このCICR活性を抑制するマウスを用いて、これまで未解決であった、骨格筋におけるRyR1のCICR機構の役割を細胞レベルから個体レベルで明らかにすることを目指している。
今年度は、骨格筋におけるCICRのDICRの増幅系の寄与について検証した。CICR抑制マウスのホモマウスが誕生したので、野生型と同じように成育するかを体重測定、筋重量、筋線維タイプ、X線CTスキャンによる骨・筋量・脂肪量を評価した。いずれの項目においても、野生型とホモ接合体にDICRに対するCICRの増幅系の寄与がほとんどないことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度の研究計画である「骨格筋におけるCICRのDICRの増幅系の検証」を遂行し、その成果を得ることができた。

今後の研究の推進方策

研究計画の大きな変更は予定していない。当初の研究計画に沿って次年度も研究を進め、研究期間内に最大限の成果が得られるよう努める。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Trans-scale thermal signaling in biological systems2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Madoka、Liu Chujie、Oyama Kotaro、Yamazawa Toshiko
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 174 号: 3 ページ: 217-225

    • DOI

      10.1093/jb/mvad053

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Functional analysis of Ca2+ signaling in a mouse model of malignant hyperthermia2024

    • 著者名/発表者名
      Toshiko Yamazawa, Takashi Murayama, Nagomi Kurebayashi, Kotaro Oyama, Madoka Suzuki
    • 学会等名
      Biophysical Society 68th Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 悪性高熱症モデルマウス骨格筋における細胞内Ca2+シグナリング2024

    • 著者名/発表者名
      山澤 德志子
    • 学会等名
      日本生理学会第101回記念大会 他学会連携委員会企画シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] モデル動物を用いた筋肉熱シグナリング破綻の個体解析2023

    • 著者名/発表者名
      山澤 德志子
    • 学会等名
      日本体力医学会特別大会-2023東京シンポジウムv
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] MHモデルマウスにおける熱誘導性Ca2+放出機構と細胞内温度変化2023

    • 著者名/発表者名
      山澤 德志子
    • 学会等名
      生理研研究会「細胞システム理解のためのシグナル応答原理解明の最前線」
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Dysfunctional muscle Ca2+-thermal signaling in MH model mice2023

    • 著者名/発表者名
      Toshiko Yamazawa, Kotaro Oyama, Takashi Murayama, Nagomi Kurebayashi, Yoshitaka Tsuboi, Satoru Noguchi, Norio Fukuda, Madoka Suzuki
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Muscle: Excitation-Contraction Coupling
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 大気圧走査電子顕微鏡(ASEM)による組織における分泌顆粒のイメージング2023

    • 著者名/発表者名
      山澤德志子、佐藤主税
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会第79回学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Dysfunctional muscle Ca2+-thermal signaling in malignant hyperthermia model mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Toshiko Yamazawa
    • 学会等名
      Australian Physiological Society (AuPS2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Characterization of type 1 ryanodine receptor knock-in mice with malignant hyperthermia-associated mutations.2023

    • 著者名/発表者名
      Toshiko Yamazawa
    • 学会等名
      The 10th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress (FAOPS 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2023-07-04   更新日: 2024-12-25  

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