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老いゆく小脳から見る認知機能障害と運動による機能改善

研究課題

研究課題/領域番号 23K18456
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
研究機関地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)

研究代表者

遠藤 昌吾  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60192514)

研究分担者 柿澤 昌  京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40291059)
研究期間 (年度) 2023-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード小脳 / 加齢 / 認知機能 / CCAS
研究開始時の研究の概要

従来、認知機能は主に大脳が担うと言う概念が支配的であり、小脳は運動学習のみを担うと考えられていた。しかし、近年、アルツハイマー病のヒトとモデルマウスにおいて、認知機能障害と小脳プルキンエ細胞数の減少や小脳失調症状との相関が示された。そこで、本研究では「運動は加齢に伴う小脳の機能低下の予防・軽減・改善を介して、認知機能低下を予防・改善する」という仮説の検証に挑む。

研究実績の概要

海馬、扁桃体、前頭前野などを含む大脳が認知機能を担うとされてきた。しかし、小脳のみに障害を受けたヒトにおいても、ほとんど全てのケースで認知機能が障害され、CCAS(Cerebellar Cognitive Affective Syndrome; 小脳性認知情動症候群)として注目されている。
本課題では、認知機能を担う小脳に着目し、小脳神経回路機能低下と加齢に伴う運動学習能・認知機能等の低下との関係を明らかにする。運動によるこれらの機能低下の予防・改善について、そのメカニズムについて神経回路・細胞レベルから個体レベルで明らかにし、「運動は小脳神経回路機能の加齢に伴う 機能低下の予防・軽減・改善を介して、加齢に伴う認知機能低下を予防・改善する」という仮説の証明を目的とする。
本年度は、CCASモデル動物としてErk1/2ダブルノックアウトマウス(Erk1の全身欠損とErk2を小脳プルキンエ細胞特異的に欠損したマウス)の作出を行い、その特徴づけを行った。このマウスでは、ERK1の発現は見られず、また、プルキンエ細胞特異的にERK2を欠損していることを見出した。少数の個体を用いて組織化学的解析、電気生理学的解析及び行動解析を行った。Erk1/2ダブルノックアウトマウスの小脳の形態は正常であった。また、電気生理学的な解析により平行線維ープルキンエ細胞間の神経伝達も正常であった。さらに、四肢交差も見られなかった。一方、ダブルノックアウトマウスでは小脳依存性記憶を担う細胞機構である平行線維ープルキンエ細胞間の長期抑圧(LTD, long-term depression)の惹起が観察されなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

モデル動物として用いるErk1/2ダブルノックアウトマウスの作出が遅れ気味であるが、自然交配の代わりにIVFを用いてErk1/2ダブルノックアウトマウス作出に用いることで作出が軌道に乗りつつある。

今後の研究の推進方策

Erk1/2ダブルノックアウトマウスを多数作出して、23年度の研究を継続し、さらに、眼球運動や四肢協調機能の解析、海馬依存性の記憶や高次認知機能(注意、情動など)を解析して、小脳が担う認知機能を明らかにする。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 6件) 図書 (1件) 備考 (2件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [雑誌論文] Essential role of ROS - 8-Nitro-cGMP signaling in long-term memory of motor learning and cerebellar synaptic plasticity2024

    • 著者名/発表者名
      Kakizawa Sho、Arasaki Tomoko、Yoshida Ayano、Sato Ayami、Takino Yuka、Ishigami Akihito、Akaike Takaaki、Yanai Shuichi、Endo Shogo
    • 雑誌名

      Redox Biology

      巻: 70 ページ: 103053-103053

    • DOI

      10.1016/j.redox.2024.103053

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cerebellum - Potential Therapeutic Target for Cognitive Impairment2024

    • 著者名/発表者名
      Sho Kakizawa, Shogo Endo
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 39 ページ: 39-43

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biology of cognitive aging across species2023

    • 著者名/発表者名
      Kakizawa Sho、Park Joong‐Jean、Tonoki Ayako
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 24 号: S1 ページ: 15-24

    • DOI

      10.1111/ggi.14782

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Atypical cell death and insufficient matrix organization in long-bone growth plates from Tric-b-knockout mice2023

    • 著者名/発表者名
      Ichimura Atsuhiko、Miyazaki Yuu、Nagatomo Hiroki、Kawabe Takaaki、Nakajima Nobuhisa、Kim Ga Eun、Tomizawa Masato、Okamoto Naoki、Komazaki Shinji、Kakizawa Sho、Nishi Miyuki、Takeshima Hiroshi
    • 雑誌名

      Cell Death and Disease

      巻: 14 号: 12 ページ: 848-848

    • DOI

      10.1038/s41419-023-06285-y

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 神経細胞におけるカルシウム除去2023

    • 著者名/発表者名
      柿澤昌
    • 雑誌名

      CLINICAL NEUROSCIENCE

      巻: 41 ページ: 910-912

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 活性酸素による小脳依存的運動学習及び小脳長期抑圧の制御2024

    • 著者名/発表者名
      柿澤 昌、新崎 智子、赤池 孝章、柳井 修一、遠藤 昌吾
    • 学会等名
      NEURO2024
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Acute brain slice preparations for approaching cellular and molecular mechanisms of higher brain function2024

    • 著者名/発表者名
      柿澤 昌
    • 学会等名
      日本基礎老化学会第47回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] NOとROSのクロストークによる記憶学習制御2024

    • 著者名/発表者名
      柿澤 昌
    • 学会等名
      第77回日本酸化ストレス学会 第23回日本NO学会 合同学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経活動依存的な活性酸素シグナルの活性化と小脳機能制御2024

    • 著者名/発表者名
      柿澤 昌
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 活性酸素シグナルの小脳シナプス長期可塑性および可塑性方向性決定機構への関与.2023

    • 著者名/発表者名
      柿澤昌、遠藤昌吾.
    • 学会等名
      第147回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 老化に伴うマウスの心身機能低下の評価2023

    • 著者名/発表者名
      柳井修一, 新崎智子, 遠藤昌吾
    • 学会等名
      TOBIRA第11回研究交流フォーラム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] レセプト及び特定健診データを用いた認知症新規発症因子の検討2023

    • 著者名/発表者名
      奈良毬那, 杉江正光, 横関智一, 遠藤昌吾, 原田和昌
    • 学会等名
      第42回認知症学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Involvement of ROS signal in cerebellar function and physiological aging2023

    • 著者名/発表者名
      柿澤 昌
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Involvement of ROS Signal in Regulation of Cerebellar Synaptic Plasticity in Aged and Young-Adult Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Sho Kakizawa
    • 学会等名
      The 40th Spring Conference of the Korean Society for Gerontology and Korea-Japan Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ROS-dependent regulation of synaptic plasticity in mouse cerebellum in relation to aging and long-term memory2023

    • 著者名/発表者名
      Sho Kakizawa
    • 学会等名
      IAGG Asia/Oceania Regional Congress 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Sho Kakizawa
    • 総ページ数
      742
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9783031150708
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所 老化脳神経科学研究チーム

    • URL

      https://www.tmghig.jp/research/team/roukanou-shinkeikagaku/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所 記憶神経科学研究

    • URL

      https://www.tmghig.jp/research/team/roukanou-shinkeikagaku/kiokushinkeikagaku/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会・シンポジウム開催] IAGG-AOR2023 Symposium2023

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-07-04   更新日: 2024-12-25  

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