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構造活性相関に基づくイエゾシドの新規作用機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K19252
研究種目

研究活動スタート支援

配分区分基金
審査区分 0501:物理化学、機能物性化学、有機化学、高分子、有機材料、生体分子化学およびその関連分野
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

栗澤 尚瑛  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 助教 (20980618)

研究期間 (年度) 2023-08-31 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードイエゾシド / カルシウムポンプ / 構造活性相関 / 海洋天然物 / ケミカルバイオロジー
研究開始時の研究の概要

応募者はこれまでに、海洋シアノバクテリアからがん細胞に強力な増殖阻害活性を示す新規化合物イエゾシドを発見し、その全合成の達成、およびカルシウムポンプを標的分子とすることを明らかにしている。一方、合成した類縁体との構造活性相関の結果から、本化合物はカルシウムポンプに加えて別の作用標的を有することが示唆された。本研究では、確立した合成ルートを基盤として作製する種々のプローブやオミクス解析を利用し、イエゾシドの新たな作用機序の解明を目指す。

研究実績の概要

今年度はまず、イエゾシドの構造活性相関について検討を行った。種々の類縁体を合成し、がん細胞に対する増殖阻害活性およびカルシウムポンプ(SERCA)阻害活性を比較した結果、トリペプチド部分は両方の活性に必須であることが明らかになった。その一方で、脂肪酸部分の二箇所の絶対立体配置や糖の有無は、増殖阻害活性に大きな差を与えるものの、SERCA阻害活性に与える影響は比較的小さく、二つの活性がパラレルに相関しないことを明らかにした。
続いて、イエゾシドがSERCA以外に相互作用する生体分子を同定するため、後からクリック反応により種々のプローブに変換可能な末端アルキン型イエゾシドの合成に着手した。先の構造活性相関の結果から、糖部分の水酸基を修飾することで種々の生物活性を維持したプローブが合成できると判断し、まずは合成したイエゾシドに直接末端アルキンを含むリンカーを導入することを試みた。しかし、種々の反応条件を検討したが、水酸基周辺の環境がかさ高いためか反応が進行しなかった。そこで、末端アルキンを導入した糖を先に合成し、それをグリコシル化、続くペプチドの縮合を行うことで目的の末端アルキン型イエゾシドを合成した。さらに、SERCA阻害活性をもつが増殖阻害活性が大幅に減弱する非天然型のジアステレオマーに関しても、同様の手法で末端アルキンを導入した。これら2つのSERCA阻害活性を測定したところ、2-3倍程度の低下に留まっており、SERCAへの親和性を十分に維持していた。
今後、合成した2つのプローブを利用し、イエゾシドが関与する他の生体分子について明らかにしていく。また、これと並行して天然型および非天然型のイエゾシドについてshRNAスクリーニングを共同研究で実施しており、感受性の違いを規定する因子について探索している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、イエゾシドの詳細な構造活性相関を明らかにし、それを基に各種プローブの足掛かりとなる末端アルキン型イエゾシドを合成した。本化合物の合成は上述した理由から想定よりもやや時間を要したものの、目的通り生物活性を維持したものを合成することができた。また、末端アルキン型の非天然型イエゾシドも合成したことで、これをネガティブコントロールとして用い、種々の解析でクリアな結果を今後得ることができる。

今後の研究の推進方策

合成した末端アルキン型イエゾシドを利用し、アフィニティークロマトグラフィーにより直接相互作用する生体分子を同定する。当初の想定通りに新たな標的分子が発見された際は、ノックダウンによる感受性の変化や、関連タンパク質・シグナル伝達にイエゾシドが与える影響をウエスタンブロッティングやPCRなどにより明らかにする。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Isolation and structure determination of a new analog of polycavernosides from marine <i>Okeania</i> sp. cyanobacterium2024

    • 著者名/発表者名
      Umeda Kairi、Kurisawa Naoaki、Jeelani Ghulam、Nozaki Tomoyoshi、Suenaga Kiyotake、Iwasaki Arihiro
    • 雑誌名

      Beilstein Journal of Organic Chemistry

      巻: 20 ページ: 645-652

    • DOI

      10.3762/bjoc.20.57

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Total synthesis of acetylene-containing lipopeptides odookeanynes A and B2023

    • 著者名/発表者名
      Lo Yung-Han、Umeda Kairi、Kurisawa Naoaki、Jeelani Ghulam、Nozaki Tomoyoshi、Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 130 ページ: 154763-154763

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2023.154763

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Fumagillin inhibits growth of the enteric protozoan parasite <i>Entamoeba histolytica</i> by covalently binding to and selectively inhibiting methionine aminopeptidase 22023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Natsuki、Saito-Nakano Yumiko、Kurisawa Naoaki、Otomo Keisuke、Suenaga Kiyotake、Nakano Kentaro、Nozaki Tomoyoshi
    • 雑誌名

      Antimicrobial Agents and Chemotherapy

      巻: 67 号: 11 ページ: 1-19

    • DOI

      10.1128/aac.00560-23

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Isolation and Structure Determination of Akunolides, Macrolide Glycosides from a Marine <i>Okeania</i> sp. Cyanobacterium2023

    • 著者名/発表者名
      Umeda Kairi、Iwasaki Arihiro、Taguchi Raimu、Kurisawa Naoaki、Jeelani Ghulam、Nozaki Tomoyoshi、Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 86 号: 11 ページ: 2529-2538

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.3c00742

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 新規天然物イエゾシドの作用機構解明2024

    • 著者名/発表者名
      栗澤尚瑛
    • 学会等名
      2023年度 文部科学省 学術変革領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 沖縄県産海洋シアノバクテリア由来新規リポペプチukabamideの単離、構造決定、全合成および生物活性2024

    • 著者名/発表者名
      萩原 大尋、田口 黎武、岩﨑 有紘、Ghulam Jeelani、野崎 智義、栗澤 尚瑛、末永 聖武
    • 学会等名
      日本化学会 第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 未同定海洋シアノバクテリア由来新規リポペプチドの構造と生物活性2024

    • 著者名/発表者名
      若井 和樹、梅田 海里、栗澤 尚瑛、末永 聖武
    • 学会等名
      日本化学会 第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来、抗マラリア活性ペプチドHiyajyamineの単離構造決定および全合成研究2024

    • 著者名/発表者名
      梅田 海里、栗澤 尚瑛、末永 聖武
    • 学会等名
      日本化学会 第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来新規鎖状ペプチドhedoamideの合成研究2024

    • 著者名/発表者名
      名倉 旭哉、栗澤 尚瑛、岩崎 有紘、末永 聖武
    • 学会等名
      日本化学会 第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] SERCA結合部位同定を目的としたイエゾシド-アルキンプローブの合成研究2024

    • 著者名/発表者名
      能登 明佳理、栗澤 尚瑛、末永 聖武
    • 学会等名
      日本化学会 第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Structural Determination, Total Synthesis, and Biological Activity of Iezoside, a Highly Potent Ca2+-ATPase Inhibitor from Marine Cyanobacteria2023

    • 著者名/発表者名
      Naoaki Kurisawa
    • 学会等名
      31st International Symposium on the Chemistry of Natural Products
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] 研究室HP

    • URL

      https://user.keio.ac.jp/~suenaga/everweb/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2023-09-11   更新日: 2024-12-25  

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