オリゴデンドロサイト系統細胞解析による多系統萎縮症の病態解明と新規治療標的の創出

• 研究課題/領域番号: 23K19567
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西村 由宇慈 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80980698)
• 研究期間 (年度): 2023-08-31 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 多系統萎縮症 / コネキシン / オリゴデンドロサイト / シヌクレイン / OPC / 髄鞘再生

研究開始時の研究の概要

神経難病の一つである多系統萎縮症（MSA）において最も重要で特徴的な病理所見は、オリゴデンドロサイトのリン酸化αシヌクレイン蓄積とグリア細胞質封入体（GCI）形成である。しかし、どのようなメカニズムで脱髄や神経細胞死が生じるのか未解明であり、髄鞘形成を担うオリゴデンドロサイトの分化や成熟について系統的に検討した報告は、MSAでは殆ど無い。私たちはMSAにおける脱髄形成にオリゴデンドロサイトの分化および成熟障害が寄与しているという新たな仮説から、MSA剖検脳の神経病理学的解析、モデルマウスおよび培養細胞実験を用いた多面的アプローチによるMSAの病態解明と新規治療法開発に繋がる基盤を構築する。

研究実績の概要

多系統萎縮症（MSA）は小脳入力系や黒質線条体の髄鞘脱落と神経障害を呈するが、その機序は解明されていない。2023年はMSA病変のグリア細胞におけるギャップ結合蛋白コネキシン群の病理学的解析を行い、国際神経病理学会誌Brain Pathologyにfirst authorとして論文を掲載した。さらに、2023年にMSAにおけるオリゴデンドロサイト系統細胞を病理学的に解析している。MSA15例の剖検標本を使用し、小脳入力系白質でKluver-Barrera染色を行い、髄鞘脱落をStage I（軽度）、Stage II（中等度）、Stage III（重度）と病期分類した。オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）はNG2、ミエリン形成前オリゴデンドロサイト（preOL）はGPR17、BCAS1、ENPP6、成熟オリゴデンドロサイト（OL）はTPPPをマーカーとして免疫染色を施行した。Stage Iは5例、Stage IIは3例、Stage IIIは7例に分類され、Stage Iではリン酸化αシヌクレイン陽性グリア細胞質封入体を伴うTPPP陽性OLが多数観察され、進行とともにOL数は減少した。NG2陽性OPCはStage I、IIで多く認められ、Stage IIIでは減少していた。GPR17陽性preOLはStage Iで軽度の増加、Stage IIで顕著に増加し、Stage IIIで消失していた。BCAS1とENPP6陽性preOLは全ての病期で少数認められた。GPR17陽性preOLはStage Iで多くの突起を軸索に伸ばす所見をみとめ、Stage IIやStage IIIでは軸索との接着は見られなかった。GPR17はオリゴデンドロサイト分化の抑制因子とされており、MSAにおいて髄鞘脱落や再髄鞘化阻害に寄与している可能性が示唆され、新規治療標的となり得ると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コネキシン蛋白群に関する研究は原著論文としてBrain Pathology誌に報告することができ、オリゴデンドロサイト前駆細胞に関する研究もヒトMSA剖検標本を用いた解析は順調に進行できている。

今後の研究の推進方策

オリゴデンドロサイト前駆細胞に関して、ヒトMSA剖検標本から得られた知見を、私たちが樹立したMSAモデルマウスでも検証予定としている。GPR17の発現を病理学的検討および遺伝子発現解析を行い評価すること、さらにGPR17を標的とした薬剤を用いて治療効果が得られるか検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Early and extensive alterations of glial connexins, distal oligodendrogliopathy type demyelination, and nodal/paranodal pathology are characteristic of multiple system atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuji Nishimura, Katsuhisa Masaki, Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Tatsunori Tanaka1, Eriko Matsuo, Shotaro Hayashida, Mitsuru Watanabe, Takuya Matsushita, Shoko Sadashima, Naokazu Sasagasako, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Toru Iwaki, Jun-ichi Kira
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: - 号: 3 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/bpa.13131
  • 査読あり / オープンアクセス