| 研究課題/領域番号 |
23K19893
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0909:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
坂野 新太 九州大学, 五感応用デバイス研究開発センター, 助教 (30980841)
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| 研究期間 (年度) |
2023-08-31 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | PPARα / 細胞内コレステロール / ジペプチド / Alpha_fold2 / ABCA1 / コレステロール吸収 / PepT1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現在まで、食品成分、特にペプチドによるCHOL低下作用は、肝臓（あるいはHepG2細胞）でのCHOL代謝改善作用を中心に究明されている。動物レベルで効果を発揮するものは、ほとんど報告されておらず、その要因としては、ペプチドの体内吸収性が極めて低いことが考えられる。一方、CHOL輸送体である ABCA1の欠損マウスでは、CHOL吸収が低下する (J. Biol. Chem. 288, 30432-30444 (2013) ) 。このことは、FPによるin vivoでのCHOL低下作用が腸ABCA1発現低下によるものであることを強く支持するものであり、本研究独自性である「腸管を作用場とする新規CHOL吸収抑制ペプチド」の着想の契機である。
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| 研究実績の概要 |
これまでに発見された動物実験で有効な食品タンパク質由来ペプチドのCHOL代謝改善ペプチドは、発見順に、IIAEK (乳)、HIRL (乳)、VAWWMY (大豆)、GEQQQPGM (米)、VHVV(大豆)、FP (牛心臓)、VSEE (卵)、VFVRN (ヒヨコマメ)、RPR (サケ) のわずか9種類であり、受容体や標的分子が明らかになったのは、申請者らが見出したFPとIIAEKのみである。なかでもFPは、本申請研究のPOC (proof of concept) である、小腸でのCHOL輸送体であるABCA1発現の低下を介したCHOL吸収抑制作用を細胞・動物実験の両方で示した(Sci.Rep. 9, 19416 (2019) )。
本研究の目的では、「申請者らの見出した小腸で作用するCHOL低減ペプチドを基盤として、小腸におけるABCA1発現調節メカニズムの解明と、動物・ヒトレベルで効果を発揮する“真の高活性ペプチド”を解明すること」である。Alpha_fold2を用いたペプチドとPPARαのin silicoドッキングシミュレーション解析法によって、百数十種類のジペプチドにおいて、PPARαと高い結合親和性を示すことが明らかになっている。その中から、食品タンパク質から生成される（ペプチドカッターシュミレーション）、ジペプチドに候補を絞り、候補となりうるジペプチド（投稿準備中）は選定た。そして、細胞レベルで候補ペプチドがコレステロール蓄積を改善するのを実証するまでには至っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
研究の進展に伴い、当初予想し得なかった新たな知見（肝臓PPARαを介したジペプチドによるコレステロール蓄積作用）が得られたことから、その知見を使用し十分な研究成果を得るために、当初の研究計画を変更する必要が生じたことにより、その調整に予想外の日数を要したため年度内に完了することが困難となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、投稿準備中の論文を取り急ぎ投稿完了後、ドッキングシミュレーションで得られたジペプチドが小腸において期待される結果を得られるかを実証していく。
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