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安全・簡便・短工程有機合成を実現する遷移金属触媒反応の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K20311
補助金の研究課題番号 20H03368 (2020-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2020-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関静岡県立大学

研究代表者

眞鍋 敬  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (00251439)

研究分担者 小西 英之  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (20565618)
山口 深雪  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (70548932)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2020年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
キーワード有機化学 / 触媒反応 / 有機合成化学
研究開始時の研究の概要

本応募研究は、安全・簡便・短工程有機合成を実現することを目指し、以下の①~③を可能にする新規遷移金属触媒反応の開発を目的とするものである。①毒性ガス代替化合物を用いる汎用性の高い安全・簡便触媒反応。②空気下・開放系での簡便触媒反応。③入手容易な基質を用いる触媒的位置選択的アリール化。これらの反応の実現により、化学合成に携わる実験者・作業者の安全性の向上に大いに貢献することができ、さらに、安全・簡便・短工程有機合成という化学合成の潮流を創り出すことができる。

研究実績の概要

本研究は、安全・簡便・短工程有機合成を実現することを目指し、以下の①~③を可能にする新規遷移金属触媒反応の開発を目的とするものである。①毒性ガス代替化合物を用いる汎用性の高い安全・簡便触媒反応。②空気下・開放系での簡便触媒反応。③入手容易な基質を用いる触媒的位置選択的アリール化。令和5年度は以下の研究成果を得た。
①SO2代替化合物であるピロ亜硫酸カリウムを用いるCu触媒反応の検討において、基質としてヨードアレーンとアリールボロン酸を用いるクロスカップリング反応による非対称ジアリールスルフィド合成法を開発した。様々なスルフィド類が良好な収率で得られることが明らかとなった。また反応機構の実験的および計算化学的研究から、SO2が基質のボロン酸と反応したのちに脱酸素化する過程について、推定反応機構を提案することができた。
②空気下・開放系でのCO代替化合物を用いるPd触媒的カルボニル化反応の機構を明らかにする目的で、速度論的解析および低温NMR実験を引き続き行った。その結果、塩基であるDBUとCO代替化合物であるギ酸フェニルとが反応した、DBUのホルミル化体が速やかに生成するが、それは平衡反応で元に戻り、CO生成はギ酸フェニルから起こることが示唆された。
③無置換ピロールの位置選択的Pd触媒的アリール化反応の開発検討において、位置選択的反応の反応条件の最適化研究を行った。その結果、2,5-ジアリール化体合成の反応条件を確立できた。さらに選択性は十分には高くないが、これまで例のない3位選択的アリール化の反応条件を最適化することができた。また、トリプタミン誘導体の位置選択的かつ脱芳香族的アリール化反応の検討により、側鎖に置換基をもつトリプタミン誘導体からピロロインドリン体の一段階合成を比較的良好はジアステレオ選択性で実現できることが判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①Cu触媒による非対称ジアリールスルフィドを良好な収率で与える手法を確立することができた。またSO2が基質に取り込まれた後に脱酸素化する過程の合理的な反応機構を提唱することができた。今後、種々のスルフィド誘導体の合成に展開できると考えている。②反応中に現れる化学種の生成プロファイルが明らかになりつつある。今後は、この反応系のさらなる効率化を目指し、反応機構にもとづいた試薬設計に活かしたい。③無置換ピロールからの2,5-二置換ジアリール化体合成において条件の確立を達成できた。今後、種々の置換パターンを有するピロール類の合成へと展開できる可能性がさらに拓けた。また3位選択的アリール化というこれまでに例のない反応を実現できた。側鎖に置換基を有するトリプタミン誘導体の脱芳香族的アリール化を経由するピロロインドリン合成反応の検討を行い、比較的高いジアステレオ選択性で反応が進行することも明らかとなった。今後、トリプトファン誘導体を基質とする反応へと展開する足掛かりができた。

今後の研究の推進方策

①SO2代替化合物であるピロ亜硫酸カリウムを用いる触媒反応の検討において、これまで反応性が乏しく適用外だった基質を試みる。また、別の求電子性基質を用いる反応へと応用したい。
②空気下・開放系でのCO代替化合物を用いるPd触媒的カルボニル化反応において、これまで得られた知見に基づき、最終的な反応条件を確立を目指す。
③無置換ピロールの位置選択的Pd触媒的アリール化反応の開発検討において、様々なアリール化パターンをもつピロール類の網羅的合成法の開発の足掛かりを得る。また、トリプタミン誘導体の脱芳香族的アリール化を経由するピロロインドリン合成反応の継続的検討を行い、光学活性基質であるトリプトファン誘導体を用いる反応の開発を図る。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (22件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Pyrroloindoline/ Pyridoindoline Synthesis via C3-Dearomative Arylation/ Cyclization of Tryptamine/Homotryptamine Derivatives Using Palladium-Dihydroxyterphenylphosphine Catalyst2024

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Yamaguchi, Ryoya Hagiwara, Hana Muto, Kanami Gayama, Hideyuki Konishi, Kei Manabe
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 25 号: 26 ページ: 4913-4917

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.3c01711

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Palladium-Catalyzed C–H Arylation of [1,1′-Biphenyl]-2-ols with Chloroarenes2023

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita Keisuke、Yamaguchi Miyuki、Sasou Hirohisa、Konishi Hideyuki、Manabe Kei
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 71 号: 2 ページ: 175-182

    • DOI

      10.1248/cpb.c22-00809

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 年月日
      2023-02-01
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis of Symmetrical Sulfides Enabled by a Sulfur Dioxide Surrogate Acting as a Divalent Sulfur Source2022

    • 著者名/発表者名
      Konishi Hideyuki、Fujita Ririka、Yamaguchi Miyuki、Manabe Kei
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 24 号: 20 ページ: 3663-3667

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.2c01284

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of multisubstituted pyrroles by ligand-controlled site-selective arylation and their transformation into multiarylated pyrrolines and pyrrolidines2022

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Miyuki、Fujiwara Sakiko、Mori Yukiko、Konishi Hideyuki、Manabe Kei
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 123 ページ: 132962-132962

    • DOI

      10.1016/j.tet.2022.132962

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Multisubstituted Benzofurans/Indoles Using Multichlorinated Phenols/Anilines via Palladium-Catalyzed Site-Selective Sonogashira Coupling2022

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Yamaguchi, Kei Manabe
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 104 号: 1 ページ: 3-26

    • DOI

      10.3987/rev-21-964

    • NAID

      40022782779

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct C3-Selective Arylation of N-Unsubstituted Indoles with Aryl Chlorides, Triflates, and Nonaflates Using a Palladium-Dihydroxyterphenylphosphine Catalyst2020

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Yamaguchi, Ryoya Hagiwara, Kanami Gayama, Kohei Suzuki, Yusuke Sato, Hideyuki Konishi, Kei Manabe
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 85 号: 16 ページ: 10902-10912

    • DOI

      10.1021/acs.joc.0c01494

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Palladium-catalyzed external-CO-free reductive carbonylation of aryl sulfonates2020

    • 著者名/発表者名
      Hideyuki Konishi, Minoru Kumon, Miyuki Yamaguchi, Kei Manabe
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 76 号: 48 ページ: 131639-131639

    • DOI

      10.1016/j.tet.2020.131639

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] パラジウム-DHTP触媒を用いるトリプタミン誘導体のC3位選択的アリール化/環化によるピロロインドリン類の合成2024

    • 著者名/発表者名
      神保 陽菜、山口 深雪、小西 英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 二酸化硫黄等価体とブロモアレーンを用いる対称スルフィド合成法の開発2024

    • 著者名/発表者名
      中村 聡汰、小西 英之、山口 深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] パラジウム触媒を用いる無置換1H-ピロールの位置選択的アリール化による非対称な2,5-二置換1H-ピロールの合成2024

    • 著者名/発表者名
      佐藤 彩乃、中井 研壱、山口 深雪、小西 英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 二酸化硫黄等価体を用いるスルフィド合成2023

    • 著者名/発表者名
      小西 英之
    • 学会等名
      第54回中部化学関連学協会支部連合秋季大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 二酸化硫黄等価体とブロモアレーンを用いるスルフィド合成法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      中村 聡汰、小西 英之、山口 深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第54回中部化学関連学協会支部連合秋季大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 配位子により位置選択性を制御する1H-ピロールのアリール化と多置換誘導体への変換2023

    • 著者名/発表者名
      山口深雪,藤原さき子,森結季子,中井研壱,森岡希保,眞鍋 敬
    • 学会等名
      第49回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] パラジウム触媒を用いる無置換1H-ピロールの位置選択的アリール化による非対称な2,5-二置換1H-ピロールの合成2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤彩乃, 中井研壱, 山口深雪, 眞鍋 敬
    • 学会等名
      第49回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Pd 触媒を用いるインドールのC3位アリール化/環化による含窒素多環式化合物の合成2023

    • 著者名/発表者名
      武藤花奈, 山口深雪, 眞鍋 敬
    • 学会等名
      第49回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 開放系カルボニル化反応の速度に影響する因子の解明2023

    • 著者名/発表者名
      原田 隼輔、小西 英之、長田 裕也、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] パラジウム-DHTP触媒を用いるホモトリプタミン誘導体の位置選択的アリール化/環化によるピリドインドリン合成2023

    • 著者名/発表者名
      武藤 花奈、山口 深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 二酸化硫黄等価体を用いる非対称スルフィド新規合成法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      青木耀平、小西英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 2,2,5-三置換2H-ピロール類の合成と多置換ピロリン類およびピロリジン類への変換2022

    • 著者名/発表者名
      山口深雪、森結季子、藤原さき子、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 二酸化硫黄等価体を用いる対称ジアリールスルフィド新規合成法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      藤田璃々香、小西英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第67回日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 2,2,5-三置換2H-ピロール類の返還による2,2,5,5-四置換ピロリジン類の合成2021

    • 著者名/発表者名
      森結季子、山口深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第67回日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Pd触媒を用いる無置換1H -ピロールの位置選択的アリール化による多置換ピロール合成2021

    • 著者名/発表者名
      中井研壱、山口深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第50回複素環化学討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] CO挿入を伴う還元的カップリングによる非対称ケトン新規合成法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      有賀柴乃、小西英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第50回複素環化学討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 空気下での脱水素型カップリング反応による含窒素複素環化合物合成法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      横山翔太、小西英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第50回複素環化学討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Pd触媒によるトリベンゾオキセピンの一段階合成法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      木下恵介、山口深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      第50回複素環化学討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Pd触媒によるビフェニル-2-オールとクロロアレールンとのC-Hアリール化の開発2021

    • 著者名/発表者名
      木下恵介、山口深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Pd-DHTP触媒を用いた塩化アリールによるインドールのC3位選択的アリール化による多置換インドールおよびインドレニンの合成2020

    • 著者名/発表者名
      莪山叶実、萩原諒也、山口深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 配位子による位置選択性制御に基づく2,5-二置換1H-ピロールのパラジウム触媒的アリール化による三置換1H-ピロールおよび2H-ピロールの合成2020

    • 著者名/発表者名
      藤原さき子、山口深雪、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 二酸化硫黄等価体を用いる新規4H-thiochromen-4-one類合成法の開発2020

    • 著者名/発表者名
      杉田あすか、小西英之、眞鍋 敬
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 静岡県立大学薬学部医薬品化学分野

    • URL

      https://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/yakka/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書 2021 実績報告書 2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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