| 研究課題/領域番号 |
23K20324
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| 補助金の研究課題番号 |
20H03751 (2020-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2020-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
山口 淳平 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (00566987)
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| 研究分担者 |
江畑 智希 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60362258)
國料 俊男 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (60378023)
横山 幸浩 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (80378091)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2024年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 膵癌 / 早期転移 / dormancy |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵癌が肝臓や肺に遠隔転移を形成する際に、実は癌細胞が転移をするのではなく、癌になる前の細胞が転移をしてその後に癌になるという仮説を研究中である。これまでの研究で、膵臓の前癌細胞が血中に侵入しCTC（circulating tumor cells、循環腫瘍細胞）となり、肺および肝臓に転移することが判明した。しかもこれらの細胞は転移した臓器（肝臓や肺）の細胞を装っていることが明らかとなった。我々はこの特殊な転移をStealth Metastasis（隠れ転移）と名付け、さらに研究を継続している。
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| 研究実績の概要 |
膵癌の根治には手術による切除が必要不可欠であるが、たとえ原発巣を切除し得ても遠隔転移の制御が困難な事がある。遠隔転移は原発巣切除後数年経過してから顕在化することが少なくない。しかし一方では、膵癌細胞はその発生初期に全身に播種をきたすともされる。この原発巣と遠隔転移発生の時期的な不一致性はtumor dormancyとして長年認識されてはいるものの、その原因と機序は未だ明らかではない。膵癌転移の形成については、前癌細胞が密かに遠隔臓器に生着して後に悪性となり転移が顕在化するというのが我々の仮説であり、本研究の目的は膵癌の早期転移とdormancの機序解明と、さらには後期遠隔転移発生予防のための新たな治療戦略の開発を目指すことである。
我々はこれまでの研究で、KCT、KCT/TFF1KO、KPCT、KPCT/TFF1KOマウス（それぞれ前癌早期、前癌後期、癌早期、癌後期に該当）を月齢3カ月でsacrificeして検討した。すると血液中の循環腫瘍細胞（CTC）および肝臓に転移した膵腫瘍細胞は前癌後期マウスに最も多く認められた。すなわち膵癌は悪性細胞として成熟する以前に全身に播種する事が確認されたと言える。また驚いたことに、肝臓に転移した腫瘍細胞は癌細胞としてではなく肝細胞として存在していることが判明した。つまりこれらの細胞は肉眼的にも組織学的にも転移とは認識できない特殊な状態であり、我々はこの隠れた転移を「stealth metastasis」と名付け、膵癌転移形式の知られざる一面を解明する事に成功したと考えている。さらに、このstealth metastasisは時間経過により真の転移巣として腫瘍を形成する事を確認した。すなわち早期播種とstealth metastasisがtumor dormancyの原因であることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究の第一の目的は、膵癌においては遠隔転移を来すのは膵癌細胞ではなく膵前癌細胞であること、また遠隔転移を来した前癌細胞（良性転移）が他臓器において悪性転化することでいわゆる癌遠隔転移（悪性転移）が顕在化する、という仮説を証明することである。これが事実であれば、膵癌遠隔転移に対する治療法は根本的に覆される。例えば従来行われている術後補助療法は原発巣完全切除後の推定残存膵癌細胞に対する抗癌剤治療であるが、真に行われるべきは癌細胞に対する化学療法ではなく良性転移に対する悪性化予防療法であることが示唆され、この予防法を模索することが本研究の第二の目的である。
これらの目的のうち、第一の目的にある「遠隔転移を来すのは膵前癌細胞であること」および「良性転移が悪性転移へと移行すること」が既に証明された。しかもこの良性転移はstealth metastasisという特殊な転移形態を示すことが明らかとなり、膵癌転移のメカニズムにおける既存の理解に対して一石を投じることができたと考えており、これらの結果の一部を論文として報告した(Oncogene 2021;40(12):2273-2284)。
しかしながらその後の研究で、この「良性転移が悪性転移に移行する」という現象が比較的稀な現象であることが判明しつつある。逆に悪性腫瘍細胞が転移する従来の転移について検討を重ねたいところではあるが、我々の用いているマウスモデルではこの悪性転移もまた稀である。このため、2つの転移形式を比較する事が困難であり、今後の研究課題として残っている。また、この早期転移にはTFF1というタンパク質が関与している事が示唆されているが、この作用機序についても未だ明らかではなく、これを明確にする必要がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
①良性転移の場所、形状と数の確認：上記各種マウスモデルの各臓器を採取して、全身におけるstealth metastasisの分布状況を明らかとする。また、網羅的遺伝子発現検索を行い、tdT以外に良性転移をdetectできるmoleculeを同定し、将来的に画像診断により良性転移を発見する方法を模索する。
②良性転移からの悪性転移発生の確認：現在までに、各種マウスモデルを10カ月程度まで経過観察しているが転移巣の発生は稀である。このため経過観察期間を延長し、12-18カ月までfollow upして悪性転移の発生状況とtdT陽性良性転移の分布状況を比較検討する。仮説が正しければ悪性転移はtdT陽性良性転移集団に関連して、またそうでなければ悪性転移は良性転移とは無関係に発生する。KPCT群に比してKCT群からの転移発生頻度（良性もしくは悪性転移）が高ければ仮説を支持する結果となる。
③TFF1によるEMT抑制機序とWnt/beta-catenin経路抑制効果の検討：近年我々は、肝細胞癌培養細胞にrecombinant TFF1を投与するとWnt/beta-catenin経路が抑制されることを見出した。この詳細な機序を明らかとするため、膵癌培養細胞株にTFF1を投与してproteomics解析によりTFF1と相互作用を持つligandまたはreceptorを同定することを目標とする。
④ TFF1投与による良性転移発生抑制効果の検討：TFF1KOにおいてEMTが惹起されCTCが出現する事は、逆にTFF1を生体に投与することでCTCの発生を抑制しひいては良性転移の発生を抑制することが示唆される。この効果を検討するため、各種マウスモデルに生後早期よりTFF1を投与し、良性転移発生抑制効果および悪性転化の予防効果を確認する。
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