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高求電子性リン反応剤を用いるリン酸トリエステル合成の機構解明と応用展開

研究課題

研究課題/領域番号 23K21111
補助金の研究課題番号 21H01929 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分33020:有機合成化学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

布施 新一郎  名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (00505844)

研究分担者 増井 悠  名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (70714377)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワード三塩化リン / マイクロフロー合成 / リン酸エステル / マイクロフロー / リン酸トリエステル / 求核置換反応
研究開始時の研究の概要

本研究は医薬品として重要なリン酸トリエステルを、自在に高収率で速やかに合成できる手法の確立を目標としている。これを実現するため、安価で高活性なリン含有原料に対し、多様な構造の異なるアルコールを連続的に導入するアプローチの開発を目指している。通常、このようなアプローチでは競合する副反応の回避が困難である。これに対して本研究では微小な流路内で反応させるマイクロフロー合成法を駆使した解決を提案している。すなわち、マイクロフロー合成法の利用によりフラスコを用いた反応では困難な反応時間・温度の精密制御が実現するため、これらの特徴を活かした高効率リン酸トリエステル合成の実現を目指して研究を推進している。

研究実績の概要

本研究「高求電子性リン反応剤を用いるリン酸トリエステル合成の機構解明と応用展開」は医薬品として重要なリン酸トリエステルを、自在に高収率で速やかに合成できる手法の確立を最終目標としている。そして、これを実現する手法として、ほぼ全ての有機リン化合物の原料となっている安価で高活性な三塩化リンに対し、多様な構造の、異なるアルコールを連続的に導入するアプローチの開発を目指している。2022年度に、三塩化リンに対して導入可能なアルコールの適用範囲を検証した。この際に三塩化リンやその誘導体の反応性を明らかにするため、二種類の異なるアルコールの導入およびその導入順序の変更も検討し、生じる副生物も解析した。これにより各求核置換反応における求電子剤の反応性を明らかにした。基質適用範囲の検証過程で、導入したアルコキシ基が脱離する現象を観察した。文献を調査したところ、この脱離反応は過去に報告されていたものの構造によっての脱離能の差は調べられていないことがわかった。
そこで2023年度に構造の異なる様々なリン酸トリエステルを用い、アルコキシ基の脱離能について調査し、明らかにできた。また、これまで、2つ目の求核剤を導入する際には添加剤を用いないと過剰反応が抑止できないという知見に基づき反応開発を進めてきたが、溶媒を変更することにより、イミダゾール等の添加剤を用いずとも過剰反応を抑止しうるという予想外の実験結果を得た。この結果についてさらに検証を重ねた結果、プロトン源の量を適切に制御することにより、三塩化リンに対して連続的に2つのアルコールを収率よく導入できる手法の確立に成功した。加えて、DFT計算も駆使することでその制御メカニズムについても提案できた。さらには、環員数の異なる多様な構造の環状のリン酸トリエステルを三塩化リンから一挙に合成する初の合成法の開発にも成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初計画していた、添加剤なしでの三塩化リンに対する連続的な求核剤の導入に成功しただけでなく、そのメカニズムを明らかにでき投稿論文を発表できた、さらに当初計画していなかった環状リン酸トリエステルの合成法も開発でき、こちらも投稿論文を発表できたため。

今後の研究の推進方策

2023年度の研究により、三塩化リンに対してアリールオキシドを導入する反応においては、著しく収率が低下し、過剰反応の制御が困難であることを見出した。医薬品候補として注目されているプロチドでは、アリールオキシド置換基をもつものが多いため、この問題を解決することは開発した合成手法の有用性を実証し、応用範囲を拡大するうえで重要であると考えた。そこで、今後の研究では、アリールオキシドのモデルとして最も単純な構造のフェノキシドを用いて、過剰反応を抑制しつつ選択的に導入する手法の確立に向けて検討を実施する。反応温度や反応時間を厳密に制御できるマイクロフローリアクターを用い、特にフェノキシドの求核性を高めることによる過剰反応との差別化が可能であるかどうかについて検証していく。最適条件を確立した後、電子的、立体的因子の異なる多様なアリールオキシドを用いて基質適用範囲を明らかにする。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023 2021 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Micro-flow synthesis of unsymmetrical H-phosphonates via sequential and direct substitution of chlorine atoms in phosphorus trichloride with alkoxy groups2024

    • 著者名/発表者名
      Y. Tanaka, H. Kitamura, S. Fuse,
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 89 号: 3 ページ: 1777-1783

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c02467

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Microflow, sequential coupling and cyclization approach for synthesis of cyclic phosphotriesters from PCl32024

    • 著者名/発表者名
      K. Nakabayashi, H. Kitamura, S. Fuse
    • 雑誌名

      Chemistry an Asian Journal

      巻: 未定 号: 11

    • DOI

      10.1002/asia.202400256

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Continuous-/Micro-Flow Reactions Using Highly Electrophilic PCl3 and POCl32023

    • 著者名/発表者名
      H. Kitamura, S. Fuse
    • 雑誌名

      ChemPlusChem

      巻: 88 号: 6

    • DOI

      10.1002/cplu.202300176

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 非対称H-ホスホネートのマイクロフロー合成法の開発と反応の詳細に関する考察2024

    • 著者名/発表者名
      田中裕真、北村宙士、布施新一郎
    • 学会等名
      日本化学会第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Chemo-selective acylation of H-phosphonate with acyl ammonium/pyridinium ion in a micro-flow reactor2024

    • 著者名/発表者名
      H. Kitamura, S. Fuse,
    • 学会等名
      日本化学会第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 非対称H-ホスホネートのマイクロフロー合成法と反応の詳細に関する考察2023

    • 著者名/発表者名
      田中裕真、北村宙士、布施新一郎
    • 学会等名
      第69回日本薬学会東海支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マイクロフローリアクター中でのアシルアンモニウムイオンによるH-ホスホネートの化学選択的アシル化反応の開発2023

    • 著者名/発表者名
      北村宙士、布施新一郎
    • 学会等名
      第123回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マイクロフローリアクター中でのカップリング-環化連続反応による環状リン酸トリエステルの高速合成2023

    • 著者名/発表者名
      中林晃平、北村宙士、布施新一郎
    • 学会等名
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 三塩化リンに対する直接アルコキシ化を用いた非対称H-ホスホネートのマイクロフロー合成法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      田中裕真、北村宙士、布施新一郎
    • 学会等名
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 古典的な新輝不老反応の開発を目指して2023

    • 著者名/発表者名
      布施新一郎
    • 学会等名
      化学プロセス研究コンソーシアム2023年度第2回全体会議
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 非対称リン酸トリエステルのマイクロフロー合成および反応機構解明2021

    • 著者名/発表者名
      北村宙士、小竹佑磨、杉澤直斗、杉澤宏樹、井田朋智、中村浩之、布施新一郎
    • 学会等名
      第11回CSJ化学フェスタ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] プロセス化学分野HP

    • URL

      https://www.ps.nagoya-u.ac.jp/lab_pages/chemprocess/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学創薬科学研究科 基盤創薬学専攻プロセス化学分野

    • URL

      http://www.ps.nagoya-u.ac.jp/lab_pages/chemprocess/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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