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異常DNAメチル化をターゲットとした腫瘍の微小残存病変検出法と超早期診断法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 23K21264
補助金の研究課題番号 21H02351 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分42020:獣医学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

山崎 淳平  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (20732902)

研究分担者 木之下 怜平  北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (30761150)
松本 悠貴  アニコム先進医療研究所株式会社(研究開発課), 研究開発課, 研究員 (40831384)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2024年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
キーワードDNAメチル化 / エピジェネティクス / 早期診断 / 微小残存病変 / 癌 / ゲノム
研究開始時の研究の概要

伴侶動物における悪性腫瘍は完治に至ることは困難であり、治療法そのものの改良では限界がある。そこで本研究では治療指針そのものを刷新するアプローチとして、眼に見えないレベルの腫瘍(微小病変)を検出する。
本研究では、各種腫瘍における異常DNAメチル化を新規に同定し、血漿中DNAを利用した微小残存病変検出および超早期診断法を確立する。
これによる微小残存病変レベルの算定と経時的なフォローアップによる新規治療指針の策定から寛解期間の延長など治療成績向上を目指し、また臨床的な腫瘍診断よりも早期の腫瘍微小レベルを発見する超早期診断を試みることで、伴侶動物の腫瘍フリーライフの達成に挑戦する。

研究実績の概要

イヌの悪性黒色腫における特異的なDNAメチル化の変化を血漿中セルフリーDNAに応用し、次世代シークエンサーを用いて微小な腫瘍細胞を検出することによってイヌの悪性黒色腫の早期発見および治療後の新規方針策定につなげるため、R5年度は以下の項目について検討を行った。

1. 腫瘍症例の臨床的評価・検体収集:北海道大学動物医療センターに来院する犬のリンパ腫および悪性黒色腫の症例、肛門嚢腺癌や移行上皮癌症例を追跡、組織サンプルを採取、また血漿を収集し凍結保存した。2. 解析候補メチル化領域の選抜:悪性黒色腫に関しては5か所のCpG配列に絞り込んである。その他の疾患については、特異的CpG配列の同定をすすめている。3. 臨床的評価との相関解析:本年度はさらに6症例延べ8個の異なる症例かつ異なる日付の血漿サンプルについて、上記5か所のDNAメチル化定量を行った。このうち、数症例において同時に評価した腫瘍の進行度とDNAメチル化レベルとの相関が見られた。4. 肛門嚢腺癌2症例における治療前・後の血漿DNAを直接ゲノムワイドDNAメチル化解析に供する試みを行ったところ、700~3000箇所のDNAメチル化レベルが変化していることが判明し、経時的なDNAメチル化の変化を捉えることが可能であることが示唆された。候補CpG領域単独よりも広範な領域をターゲットとすることで、より正確な病状変化との相関を見いだすことが可能となるかもしれない。現在、より多くのサンプルで見られるかどうかサンプル数を増やしている。5. 超早期診断への応用:一次病院における同一個体の数か月~1年毎の定期健康診断サンプルを経時的に収集中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1. 血漿セルフリーDNAを用いた高深度(高カバレッジ)なDNAメチル化定量によって、期待していた病状に相関したDNAメチル化の変化が数症例において認められている。また、ゲノムワイドなDNAメチル化解析を直接応用することによって広範なDNAメチル化の変化が症例の治療前後で認められている。
2.一方で、病状との相関やが認められた症例数が少ないため、その一般性を見いだせていない。

今後の研究の推進方策

これまでの研究成果によって、イヌの悪性黒色腫や肛門嚢腺癌における血漿セルフリーDNAの高感度なDNAメチル化定量およびゲノムワイド解析が可能となり、同一症例におけるDNAメチル化変動が病状と相関や広範なDNAメチル化の変化が認められた。今後も悪性黒色腫やその他の腫瘍症例の血漿サンプル収集も継続していき、それぞれの腫瘍に特異的なDNAメチル化変化を用いた早期診断、治療後因子の樹立を念頭におき研究を推進していく。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 4件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] Coriell Institute for Medical Research/MD Anderson Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Coriell Institute for Medical Research/MD Anderson Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Coriell Institute for Medical Research/MD Anderson Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Use of genome‐wide DNA methylation analysis to identify prognostic CpG site markers associated with longer survival time in dogs with multicentric high‐grade B‐cell lymphoma2023

    • 著者名/発表者名
      Teoh Yong Bin、Ishizaki Teita、Kagawa Yumiko、Yokoyama Shoko、Jelinek Jaroslav、Matsumoto Yuki、Tomiyasu Hirotaka、Tsujimoto Hajime、Takiguchi Mitsuyoshi、Yamazaki Jumpei
    • 雑誌名

      Journal of Veterinary Internal Medicine

      巻: 38 号: 1 ページ: 316-325

    • DOI

      10.1111/jvim.16931

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Helicobacter pylori infection associated DNA methylation in primary gastric cancer significantly correlates with specific molecular and clinicopathological features2023

    • 著者名/発表者名
      Tahara Sayumi、Tahara Tomomitsu、Yamazaki Jumpei、Shijimaya Takuya、Horiguchi Noriyuki、Funasaka Kohei、Fukui Toshiro、Nakagawa Yoshihito、Shibata Tomoyuki、Naganuma Makoto、Tsukamoto Tetsuya、Ohmiya Naoki
    • 雑誌名

      Molecular Carcinogenesis

      巻: 63 号: 2 ページ: 266-274

    • DOI

      10.1002/mc.23650

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Microarchitectures of Barrett's esophagus associated with DNA methylation status2023

    • 著者名/発表者名
      Shijimaya T, Tahara T, Yamazaki J, Kobayashi S, Horitani A, Matsumoto Y, Nakamura N, Okazaki T, Takahashi Y, Tomiyama T, Honzawa Y, Fukata N, Fukui T, Naganuma M.
    • 雑誌名

      Epigenomics

      巻: 15(15) 号: 15 ページ: 759-767

    • DOI

      10.2217/epi-2023-0214

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diverse genome‐wide DNA methylation alterations in canine hepatocellular tumours2023

    • 著者名/発表者名
      Asari Yu、Yamazaki Jumpei、Thandar Oo、Suzuki Tamami、Aoshima Keisuke、Takeuchi Kyosuke、Kinoshita Ryohei、Kim Sangho、Hosoya Kenji、Ishizaki Teita、Kagawa Yumiko、Jelinek Jaroslav、Yokoyama Shoko、Sasaki Noboru、Ohta Hiroshi、Nakamura Kensuke、Takiguchi Mitsuyoshi
    • 雑誌名

      Veterinary Medicine and Science

      巻: 9 号: 5 ページ: 2006-2014

    • DOI

      10.1002/vms3.1204

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Comprehensive DNA methylation profiling of Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma in Japanese patients.2023

    • 著者名/発表者名
      Shijimaya T, Tahara T, Yamazaki J, Matsumoto Y, Nakamura N, Takahashi Y, Tomiyama T, Fukui T, Shibata T, Naganuma M.
    • 雑誌名

      Mol Carcinog.

      巻: 62(8) 号: 8 ページ: 1191-1200

    • DOI

      10.1002/mc.23555

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of responses to immunosuppressive therapy in dogs with suspected non‐regenerative immune‐mediated anaemia: 11 cases (2012‐2018)2023

    • 著者名/発表者名
      Morishita K.、Sugawara‐Suda M.、Yamazaki J.、Sasaki N.、Nakamura K.、Ohta H.、Takiguchi M.
    • 雑誌名

      Journal of Small Animal Practice

      巻: - 号: 8 ページ: 527-534

    • DOI

      10.1111/jsap.13614

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Age estimation based on blood DNA methylation levels in brown bears2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Shiori、Yamazaki Jumpei、Matsumoto Naoya、Inoue‐Murayama Miho、Qi Huiyuan、Yamanaka Masami、Nakanishi Masanao、Yanagawa Yojiro、Sashika Mariko、Tsubota Toshio、Ito Hideyuki、Shimozuru Michito
    • 雑誌名

      Molecular Ecology Resources

      巻: - 号: 6 ページ: 1211-1225

    • DOI

      10.1111/1755-0998.13788

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Manipulating histone acetylation leads to antitumor effects in hemangiosarcoma cells2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Tamami、Aoshima Keisuke、Yamazaki Jumpei、Kobayashi Atsushi、Kimura Takashi
    • 雑誌名

      Veterinary and Comparative Oncology

      巻: 20 号: 4 ページ: 805-816

    • DOI

      10.1111/vco.12840

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Obese status is associated with accelerated DNA methylation change in peripheral blood of senior dogs.2021

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki J, Maegawa S, Jelinek J, Yokoyama S, Nagata N, Yuki M, Takiguchi M
    • 雑誌名

      Research in Veterinary Science

      巻: 139 ページ: 193-199

    • DOI

      10.1016/j.rvsc.2021.07.024

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation profile in feline haematological tumours: A preliminary study.2021

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki J, Jelinek J, Yokoyama S, Takiguchi M
    • 雑誌名

      Research in Veterinary Science

      巻: 140 ページ: 221-228

    • DOI

      10.1016/j.rvsc.2021.09.002

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Olsalazine inhibits cell proliferation and DNA methylation in canine lymphoid tumor cell lines.2021

    • 著者名/発表者名
      Itoh S, Yamazaki J, Iwahana M, Tsukamoto A
    • 雑誌名

      Polish Journal of Veterinary Sciences

      巻: 24 ページ: 515-523

    • DOI

      10.24425/pjvs.2021.139976

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 国内人気犬種におけるエピジェネティッククロック樹立の試み2024

    • 著者名/発表者名
      山崎淳平
    • 学会等名
      遺伝研研究会「コンパニオンアニマルのゲノム医療」
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] イヌ血管肉腫におけるDNAメチル化異常とDNAメチル化阻害による抗腫瘍効果2023

    • 著者名/発表者名
      鹿又 崚、青島 圭佑、鈴木 玲海、山﨑 淳平、木村 享史
    • 学会等名
      第166回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] A novel age estimation based on blood DNA methylation levels in brown bears.2023

    • 著者名/発表者名
      Shiori Nakamura, Jumpei Yamazaki, Yojiro Yanagawa, Toshio Tsubota, Michito Shimozuru
    • 学会等名
      The 11th SaSSOH (Sapporo Summer Symposium for One Health)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Genome-wide DNA Methylation Analysis Identified Prognostic CPG Site Markers in Canine Multicentric High-grade Lymphoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Yong Bin Teoh, Teita Ishizaki, Yumiko Kagawa, Yuki Matsumoto, Hirotaka Tomiyasu, Mitsuyoshi Takiguchi, Hajime Tsujimoto, Jumpei Yamazaki
    • 学会等名
      The American College of Veterinary Internal Medicine Forum 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] DNAメチル化パターンによる犬多中心型高悪性度リンパ腫の予後良好群の同定2023

    • 著者名/発表者名
      Teoh Yong Bin、石崎禎太、賀川由美子、松本悠貴、冨安博隆、滝口満喜、辻本元、山崎淳平
    • 学会等名
      第19回 日本獣医内科学アカデミー学術大会(JCVIM 2023)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 犬尿路上皮癌におけるPDXモデルの樹立2022

    • 著者名/発表者名
      森下大暉、木之下怜平、青島圭佑、細谷謙次、山崎淳平、滝口満喜
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] イヌ悪性黒色腫細胞株における放射線照射で生じる上皮間葉転換とDNAメチル化の関与2022

    • 著者名/発表者名
      田邊裕晶、安井博宣、山崎淳平、木之下怜平、山下晃矢、加藤千博、稲波修
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ヒグマにおける血液DNAのメチル化率を指標とした年齢推定の試み2022

    • 著者名/発表者名
      中村汐里、山﨑淳平、松本直也、伊藤英之、村山美穂、斉惠元、木下こづえ、山中正実、柳川洋二郎、佐鹿万里子、坪田敏男、下鶴倫人
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ヒストンアセチルアレベルの改変は血管肉腫細胞に抗腫瘍効果をもたらす2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木玲海、青島圭佑、山崎淳平、小林篤史、木村享史
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] DNAメチル化を用いた犬の多中心型リンパ腫の予後予測2021

    • 著者名/発表者名
      山崎淳平
    • 学会等名
      遺伝研研究会「コンパニオンアニマルのゲノム医療」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] METHOD FOR PREDICTING PROGNOSIS OF DOGS WITH LTMPHOMA AFTER CHEMOTHERAPY2021

    • 発明者名
      Jumpei Yamazaki
    • 権利者名
      Jumpei Yamazaki
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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