| 研究課題/領域番号 |
23K21306
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| 補助金の研究課題番号 |
21H02470 (2021-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2021-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43060:システムゲノム科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター |
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研究代表者 |
重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 メディカルゲノムセンター, 部長 (70617464)
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| 研究分担者 |
尾崎 浩一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 メディカルゲノムセンター, センター長 (50373288)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2021年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / 疾患予測モデル / HLA / ゲノム解析 / 予測システム / RNA-sequencing / ゲノムシークエンス / 遺伝子変異 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高齢化の世界的進行に伴い、認知症高齢者の数は年々増加傾向にある。我が国の認知症高齢者数は２０２５年に７３０万人を超えると推定されている。現在、認知症を根治する有効な治療法、薬剤は存在しない。そのため早期診断による予防が最善策とされている。そこで本研究では、軽度認知障害（MCI）者のゲノムデータ、遺伝子発現データ、臨床情報のマルチオミクス統合解析からアルツハイマー病（AD）への移行に関わるリスク因子を網羅的に探索、同定し、MCIの時点でAD移行確率を予測する診断システムの開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
国立長寿医療研究センター（NCGG）には、高齢者の高品質な血液試料・ゲノムデータを保有しているバイオバンクがある。その中から少なくとも1年以上フォローアップした軽度認知障害者のゲノムデータ、遺伝子発現データ、臨床情報のマルチオミクス統合解析からアルツハイマー病(AD)への移行に関わるリスク因子を網羅的に探索し、予測診断システムの開発を目指す。
現在報告されているAD発症リスク因子の多くが免疫に関連している。そのため、ADと免疫との関係を、NCGGバイオバンクのAD患者303名、認知機能正常高齢者1717人の全ゲノム配列データ解析から調べた。結果、APOEε4を持たない集団でHLA-DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03のアレル頻度がAD患者で有意に高いことがわかった。この両アレルは、日本人を含む東アジア人特異的に認められるアレルである。
HLA-DRB1*09:01とHLA-DQB1*03:03は連鎖不平衡が強い（r2 = 0.88）。そのため、HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03のハプロタイプがADの発症に強く寄与している可能性が示唆された。実際、このハプロタイプはAPOEε4を持たない集団でAD発症のリスクを有意に高めていることが示された。
本研究で同定されたHLAハプロタイプは、HLAクラスIIに属する。HLAクラスII分子は、細胞表面に抗原を提示し、その抗原をT細胞受容体（TCR）によって認識することで、CD4＋ヘルパーT細胞への分化を促進させる。そこで、本研究で同定されたハプロタイプとTCRの多様性の関連について調べた。その結果、その関連性は示されなかったが、TCRのα鎖の多様性の低下がAD発症に関与することが新たにわかった。今後、さらに症例数を増やして検証する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
大規模な全ゲノムシークエンスデータ解析からAD移行に関わる新規バイオマーカー候補を同定することができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
網羅的な遺伝子発現のデータとゲノムデータ、臨床データの統合解析から、ADへの移行を予測できる最適なバイオマーカーの組み合わせを探索する。ゲノム変異と遺伝子発現の関係を示すeQTLに着目し、eQTLをバイオマーカー候補とし、AD移行予測診断システムの開発を行う。開発した予測システムは、独立した前向きコホートデータを用いてその予測能を検証する。
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