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HSD17B4の新機能に着目した肝硬変治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K21359
補助金の研究課題番号 21H02626 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関大阪公立大学 (2022-2024)
大阪市立大学 (2021)

研究代表者

松原 勤  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)

研究分担者 湯川 博  名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任教授 (30634646)
中瀬 生彦  大阪公立大学, 大学院理学研究科, 教授 (40432322)
吉成 浩一  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円)
2024年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2023年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワードHSD17B4 / 肝硬変 / 肝星細胞 / 線維化 / 治療薬
研究開始時の研究の概要

申請者が見出したHSD17B4タンパク質の新機能 (肝星細胞内へ取り込まれ核内へ移行してCOL1A遺伝子発現を抑制する機能)を基軸とした肝硬変治療薬を実現するために、①HSD17B4タンパク質が肝星細胞に取り込まれる分子機序の解明、②HSD17B4タンパク質のCOL1A遺伝子転写制御機構の解明、③肝線維化マウスにおける組換えヒトHSD17B4タンパク質の有効性・安全性の評価を行う。

研究実績の概要

本研究で開発している肝硬変治療薬について以下の実験を行った。
(3-1)HSD17B4蛋白質を断片化した8種の発現プラスミドを作成し、肝星細胞に導入して蛋白質が発現していることを確認した。確証実験が必要であるが、核内移行に必要な領域とCOL1A遺伝子発現の抑制に必要な領域が推定された。
(3-2)CDH5-Cre dtTomatoマウスから肝臓を取り出し、透明化を行った後、ライトシート顕微鏡などで観察すると肝臓の血管(門脈や中心静脈、類洞内皮細胞)が3次元的に観察された。
(3-3)マウス肝臓から肝細胞、肝星細胞、肝類洞内皮細胞を単離し、膜蛋白質をビオチンラベルした。細胞をホモジナイズした後、アビジン-マグネットビーズでビオチンラベルした膜蛋白質を回収して、質量分析にて蛋白質を同定した。肝細胞、肝星細胞、肝類洞内皮細胞のそれぞれに特異的に高発現している蛋白質を20個選出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

問題なく順調に研究が進展している。

今後の研究の推進方策

(3-1)核内移行に必要な領域とCOL1A遺伝子発現の抑制に必要な領域についてペプチドサイズまで確定させる。
(3-2)組換えヒトHSD17B4蛋白質を投与し、ヒトHSD17B4蛋白質の体内分布を調べる。
(3-3)同定した蛋白質について検証し、細胞特異的輸送系の基盤を構築する。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 5件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (37件) (うち国際学会 6件)

  • [雑誌論文] New Era of Immune-Based Therapy in Intrahepatic Cholangiocarcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Kawamura Etsushi、Matsubara Tsutomu、Kawada Norifumi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 15 号: 15 ページ: 3993-3993

    • DOI

      10.3390/cancers15153993

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nitric Oxide Derived from Cytoglobin-Deficient Hepatic Stellate Cells Causes Suppression of Cytochrome c Oxidase Activity in Hepatocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Yasutoshi Kido, Hayato Urushima, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Yu Nakagama, Yuko Nitahara, Truong Huu Hoang, Le Thi Thanh Thuy, Tsutomu Matsubara, Naoko Ohtani, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Norifumi Kawada.
    • 雑誌名

      Antioxid Redox Signal.

      巻: 38 ページ: 463-479

    • DOI

      10.1089/ars.2021.0279

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 肝星細胞とバイオマーカー2023

    • 著者名/発表者名
      小田桐直志、松原勤、河田則文
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 284 ページ: 914-918

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms.2022

    • 著者名/発表者名
      Huu Hoang T, Sato-Matsubara M, Yuasa H, Matsubara T, Thuy LTT, Ikenaga H, Phuong DM, Hanh NV, Hieu VN, Hoang DV, Hai H, Okina Y, Enomoto M, Tamori A, Daikoku A, Urushima H, Ikeda K, Dat NQ, Yasui Y, Shinkawa H, Kubo S, Yamagishi R, Ohtani N, Yoshizato K, Gracia-Sancho J, Kawada N.
    • 雑誌名

      Sci Adv.

      巻: 8(39) 号: 39 ページ: 5525-5525

    • DOI

      10.1126/sciadv.abo5525

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Suppression of intrahepatic cholangiocarcinoma cell growth by <scp>SKI</scp> via upregulation of the <scp>CDK</scp> inhibitor p212022

    • 著者名/発表者名
      Kawamura E、Matsubara T、Daikoku A、et al.
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 12 号: 12 ページ: 2122-2135

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13489

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cloaking the ACE2 receptor with salivary cationic proteins inhibits SARS-CoV-2 entry2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshizato Katsutoshi、Taira Toshio、Sato-Matsubara Misako、Sekiguchi Shizuko、Yabunaka Yoriko、Kira Yukimi、Ohashi Tetsu、Daikoku Atsuko、Ofusa Ken、Kadono Chiho、Oikawa Daisuke、Matsubara Tsutomu、Nakagama Yu、Kido Yasutoshi、Tokunaga Fuminori、Ikeda Kazuo、Kaneko Akira、Kawada Norifumi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 172 号: 4 ページ: 205-216

    • DOI

      10.1093/jb/mvac054

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Anti-fibrotic treatments for chronic liver diseases: the present and the future2021

    • 著者名/発表者名
      Naoshi Odagiri, Tsutomu Matsubara, Misako Sato-Matsubara, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Norifumi Kawada
    • 雑誌名

      Clinical and molecular hepatology

      巻: - 号: 3 ページ: 413-424

    • DOI

      10.3350/cmh.2020.0187

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 活性型肝星細胞の生体内における三次元的構造解析2024

    • 著者名/発表者名
      湯浅 秀人、宇留島 隼人、大黒 敦子、松原 勤、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝線維化におけるLawsone結合タンパク質の同定ならびに機能解析2024

    • 著者名/発表者名
      大黒 敦子、松原 勤、松原 三佐子、湯浅 秀人、宇留島 隼人、河田 則文、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Unveiling of Epithelial Membrane Protein 1 function in Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Vu Thai Hung、松原 勤、大黒 敦子、安藤 美玖、湯浅 秀人、宇留島 隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] CHOP-Mediated FOS Expression Can Be Involved In Protection Against Acetaminophen-Induced Liver Injur2024

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Duc Vien、松原 勤、安藤 美玖、大黒 敦子、中居 暉、湯浅 秀人、宇留島 隼人、池田 一雄
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Search for genes involved in proliferation of intrahepatic cholangiocarcinoma using clinical samples2024

    • 著者名/発表者名
      Etsushi Kawamura, Tsutomu Matsubara, Naoshi Odagiri, Kohei Kotani, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Hideto Yuasa, Ritsuzo Kozuka, Atsushi Hagihara, Hideki Fujii, Sawako Uchida-Kobayashi, Takeshi Izawa, Masaru Enomoto, Kazuo Ikeda, Norifumi Kawada
    • 学会等名
      The 33rd Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] LawsoneはYAPシグナルを減弱することで肝線維化を抑制する2024

    • 著者名/発表者名
      松原 勤、大黒 敦子、松原 三佐子、湯浅 秀人、宇留島 隼人、河田 則文、池田 一雄
    • 学会等名
      第144回日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] NAFLD患者サンプル及びNASHモデルマウスを使用した肝線維化に関連する脂肪酸代謝経路の同定~リピドミクス解析によるアプローチ~2023

    • 著者名/発表者名
      池永 寛子、松原 勤、河田 則文
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] AHCC inhibited hepatic stellate cells activation by induction of cytoglobin expression through Toll-like receptor 2-JNK pathway and suppressed liver fibrosis.2023

    • 著者名/発表者名
      Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Gu Qiongya, Atsuko Daikoku, Chiho Kadono, Hideto Yuasa, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hepatocyte Regeneration-Promoting Effects of AHCC in a Partial Hepatectomy Model.2023

    • 著者名/発表者名
      Qiongya Gu, Hayato Urushima,Chiho Kadono,Atsuko Daikoku, Hideto Yuasa,Tsutomu Matsubara,Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Induction of apoptosis in hepatocellular carcinoma-derived cells by Oligonol, a low-molecular-weight polyphenol derived from lychee fruit2023

    • 著者名/発表者名
      Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      The 31st Annual Meeting of International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎の病態変化に関連した因子の探索2023

    • 著者名/発表者名
      安藤美玖、松原勤、大黒敦子、VU THAI HUNG、門野千穂、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞のスパイン形成および活性化抑制に関わる細胞膜タンパク質の同定と機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      井上 喜来々、松原 三佐子、松原 勤、宇留島 隼人、湯浅 秀人、大黒 敦子、池田 一雄、吉里 勝利、河田 則文、鈴木孝幸
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 老化肝星細胞におけるERKリン酸化亢進の意義2023

    • 著者名/発表者名
      中居 暉、松原 勤、高田 さゆり、安藤 美玖、宇留島 隼人、湯浅 秀人、池田 一雄
    • 学会等名
      第30回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝内胆管癌の臨床検体から抽出したmicroRNA-3648と癌抑制遺伝子SKIの関係2023

    • 著者名/発表者名
      川村 悦史、松原 勤、大黒 敦子、武藤 芳美、小田桐 直志、元山 宏行、小谷 晃平、小塚 立蔵、萩原 淳司、藤井 英樹、打田 佐和子、榎本 大、池田 一雄、河田 則文
    • 学会等名
      第45回日本肝臓学会西部会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 増殖様式が異なるHepG2細胞2系統間の遺伝子発現比較と肝機能改善剤スクリーニングシステムの構築2023

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人、松原勤、湯浅秀人、大黒敦子、Gu Qiongya、Hung Vu Thai、Nguyen Duc Vien、安藤美玖、中居暉、池田一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞脂質代謝におけるプリオンの機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      辜 瓊雅、宇留島 隼人、松原 勤、湯浅 秀人、大黒 敦子、Hung Vu Thai、Nguyen Duc Vien、安藤 美玖、中居 暉、池田 一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 老化肝星細胞におけるERKリン酸化亢進とSMAD4発現抑制の分子機序解明2023

    • 著者名/発表者名
      中居 暉、松原 勤、宇留島 隼人、湯浅 秀人、池田 一雄
    • 学会等名
      第37回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Gene expression analysis related to pathological changes in non-alcoholic steatohepatitis2023

    • 著者名/発表者名
      VU THAI HUNG、松原勤、大黒敦子、安藤美玖、門野千穂、樋口萌、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Age-related changes in hepatic mesenchymal cells2023

    • 著者名/発表者名
      NGUYEN DUC VIEN、松原勤、大黒敦子、安藤美玖、門野千穂、中居暉、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Lawsoneが示す抗線維化作用機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      大黒敦子、松原勤、松原三佐子、湯浅秀人、宇留島隼人、河田則文、池田一雄
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 肝硬変治療薬を目指した化合物スクリーニングとその分子機序2022

    • 著者名/発表者名
      松原勤、大黒敦子、池田一雄
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] AHCC inhibited hepatic stellate cells activation and suppressed liver fibrosis progression via induction of cytoglobin2022

    • 著者名/発表者名
      Hayato Urushima, Hideto Yuasa, Tsutomu Matsubara, and Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      2022 International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Oligonol, a standardized oligomerized-polyonenol from Litchi chinensis fruit extract, incrases E-cadherin expression in hepatocyte2022

    • 著者名/発表者名
      Hideto Yuasa, Hayato Urushima, Tsutomu Matsubara, Kazuo Ikeda
    • 学会等名
      2022 International Congress on Nutrition and Integrative Medicine
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝細胞の肝星細胞活性化抑制作用における肝細胞膜の重要性2022

    • 著者名/発表者名
      井上喜来々、松原三佐子、松原勤、宇留島隼人、湯浅秀人、大黒敦子、池田一雄、吉里勝利、鈴木孝幸、河田則文
    • 学会等名
      第29回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞がんにおける肝類洞壁内皮細胞内ギャップ形成の分子機序解析2022

    • 著者名/発表者名
      松原三佐子、ちゅんふうほあん、湯浅秀人、井上喜楽々、松原勤、大黒敦子、吉里勝利、河田則文
    • 学会等名
      第29回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 抗線維化薬としてのLawsoneの評価と作用機序の解明2022

    • 著者名/発表者名
      大黒敦子、松原勤、松原三佐子、湯浅秀人、宇留島隼人、河田則文、池田一雄
    • 学会等名
      第29回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞膜による肝星細胞の脱活性化機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      井上喜来々、松原三佐子、松原勤、宇留島隼人、湯浅秀人、大黒敦子、池田一雄、吉里勝利、河田則文
    • 学会等名
      第29回日本門脈圧亢進症学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞と肝星細胞との細胞膜を介した直接的なクロストーク2022

    • 著者名/発表者名
      井上喜来々、松原三佐子、松原勤、宇留島隼人、湯浅秀人、大黒敦子、池田一雄、吉里勝利、鈴木孝幸、河田則文
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞膜による肝星細胞活性化抑制作用2022

    • 著者名/発表者名
      井上喜来々、松原三佐子、松原勤、宇留島隼人、湯浅秀人、大黒敦子、池田一雄、吉里勝利、鈴木孝幸、河田則文
    • 学会等名
      第36回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 電子顕微鏡を用いた肝類洞壁構成細胞の三次元的構造解析2022

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、太田啓介、大黒敦子、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第36回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の活性化時における上皮-間葉転換と機能変化との相関2022

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人、和氣健二郎、湯浅秀人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第127回 日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] アセトアミノフェン誘発急性肝炎におけるC/EBP homologous proteinの役割2022

    • 著者名/発表者名
      樋口萌、松原勤、湯浅秀人、宇留島隼人、池田一雄
    • 学会等名
      第127回 日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の微小突起形成におけるCdc42の役割ついて2022

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人、宇留島隼人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第127回 日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Cytoglobin欠損マウスの肝星細胞に由来する一酸化窒素は肝細胞のミトコンドリア機能障害を引き起こす2021

    • 著者名/発表者名
      翁良徳、松原三佐子、宇留島隼人、松原勤、池田一雄、吉里勝利、河田則文
    • 学会等名
      第35回 肝類洞壁細胞研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞と肝実質細胞との相関関係2021

    • 著者名/発表者名
      和氣健二郎、宇留島隼人、湯浅秀人、松原勤、池田一雄
    • 学会等名
      第35回 肝類洞壁細胞研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 上皮-間葉転換に着目した新規肝星細胞脱活性化候補化合物の探索2021

    • 著者名/発表者名
      宇留島隼人、松原勤、湯浅秀人、和氣健二郎、池田一雄
    • 学会等名
      第35回 肝類洞壁細胞研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞の微小突起形成機構について2021

    • 著者名/発表者名
      湯浅秀人,宇留島隼人,松原勤,池田一雄
    • 学会等名
      第35回 肝類洞壁細胞研究会
    • 関連する報告書
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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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