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重篤副作用回避のための個人差を反映した薬物毒性惹起メカニズムの基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K21366
補助金の研究課題番号 21H02640 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

青木 重樹  千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (30728366)

研究分担者 伊藤 晃成  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (30323405)
中村 亮介  国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードHLA / ヒト白血球抗原 / 特異体質毒性 / 重症薬疹 / 小胞体ストレス / β2ミクログロブリン / ERストレス
研究開始時の研究の概要

免疫系の個人差を生むヒト白血球抗原(HLA)を介した薬物副作用は死に至るリスクもある重篤なものであるが、発症メカニズムは依然として不明である。また、これらの副作用は皮膚を中心に起こりやすい特徴を持つ。我々のこれまでの検討から、特定のHLAを発現させた皮膚構成細胞にリスクとなる薬物を曝露すると、細胞内ストレスが発生することが見出されている。ゆえに、「HLA-薬物相互作用が起点の細胞内ストレスの実態」を明らかとし、その発症機序や組織特異性、免疫活性化とのかかわりを解明する。将来的には、HLA依存的な細胞内ストレスを対象とした副作用予測系の確立を企図している。

研究実績の概要

我々のこれまでの検討から、HLA*57:01を発現するケラチノサイトに皮膚毒性発症の原因となるアバカビルを曝露すると、小胞体ストレス応答が起こり、その小胞体ストレスはHLA遺伝子導入マウスにおける毒性の発現にも関与していることが示唆されている。薬物の曝露によってHLA多型依存的に小胞体ストレスが発生する可能性が見出されたことから、細胞内におけるHLAが免疫活性化に重要な役割を担っていると考えられる。また、HLA-B*57:01を含む複数の毒性リスクHLA分子は、細胞膜上ではなく細胞内、特に小胞体内に蓄積しやすい傾向があることが示唆された。
そこで、細胞内、特に小胞体内でHLAと薬物が相互作用することでストレスが発生している可能性が考えられた。実際に、細胞表面上のHLA*57:01発現を抑制させた状態でアバカビルを曝露させたところ、顕著にHLAに結合していることが示され、HLA-薬物の相互作用は細胞内で既に生じていることが示された。また、ケラチノサイトにおいては、薬物の曝露後速やかにHLAの異常蓄積物と考えられる構造体が細胞内に出現し、ストレスの発生源になっていることが示唆された。それはHLA依存的に起こることから、HLA-薬物の結合が起点となっているに違いない。しかし、なぜそれが特定の細胞種でのみ生じるかといった点には疑問が残っている。また、そこにペプチドが提示されているかについても明らかではないため、今後の詳細な解析が必要である。
さらに、ケラチノサイトにおける小胞体ストレスの下流で、T細胞の遊走亢進が起こることを見出した。それはケラチノサイトから液性因子が放出されて、周囲の免疫環境を変化させていることを意味している。今後、具体的な因子が何かなどの詳細な解析を取り組みたい。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

なぜ細胞内からストレスが発生するのかといった点に関する分子機序解明が進み、概ね期待通り研究が進展している。

今後の研究の推進方策

細胞内のHLAに焦点を当てて、ストレスを発生させる要因を明らかにする。その際には、薬物の結合やペプチドの提示変化など、分子レベルでの解析が必要になってくる。また、このストレスの下流で免疫細胞の遊走性が亢進し、特に小胞体ストレスを緩和させると皮膚組織への免疫細胞の浸潤が抑制されることも見出しているが、そのような免疫亢進を生むファクターは不明である。細胞外に放出されたサイトカインなど考えられるが、未だ実態は明らかとなっておらず、なぜ皮膚組織でそのような免疫応答が生じるかといった組織特異性に踏み込んだ解析を進める。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] HLA-B*57:01-dependent intracellular stress in keratinocytes triggers dermal hypersensitivity reactions to abacavir2024

    • 著者名/発表者名
      Kazaoka Akira、Fujimori Sota、Yamada Yushiro、Shirayanagi Tomohiro、Gao Yuying、Kuwahara Saki、Sakamoto Naoki、Susukida Takeshi、Aoki Shigeki、Ito Kousei
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 3 号: 4 ページ: 140-140

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgae140

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathological changes in various organs in HLA-B*57:01 transgenic mice with abacavir-induced skin eruption2024

    • 著者名/発表者名
      Kazaoka Akira、Kumagai Kazuyoshi、Matsushita Junya、Aida Tetsuo、Kuwahara Saki、Aoki Shigeki、Ito Kousei
    • 雑誌名

      Toxicological Research

      巻: 40 号: 2 ページ: 223-235

    • DOI

      10.1007/s43188-023-00220-1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TARC/CCL17 Expression Is Associated with CD8<sup>+</sup> T Cell Recruitment in Abacavir-Induced Skin Hypersensitivity in HLA-Transgenic Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Gao Yuying、Kuwahara Saki、Kazaoka Akira、Ito Kousei、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 9 ページ: 1347-1353

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00313

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-09-01
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Weak complex formation of adverse drug reaction-associated HLA B57, B58, and B15 molecules2022

    • 著者名/発表者名
      Shirayanagi Tomohiro、Kazaoka Akira、Watanabe Kenji、Qu Liang、Sakamoto Naoki、Hoshino Tyuji、Ito Kousei、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Toxicology in Vitro

      巻: 82 ページ: 105383-105383

    • DOI

      10.1016/j.tiv.2022.105383

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Conjugation of human serum albumin and flucloxacillin provokes specific immune response in HLA-B*57:01 transgenic mice2022

    • 著者名/発表者名
      Gao Yuying、Song Binbin、Aoki Shigeki、Ito Kousei
    • 雑誌名

      Immunology Letters

      巻: 249 ページ: 5-11

    • DOI

      10.1016/j.imlet.2022.08.002

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 薬物による副作用発症の個人差を決定するHLAの重要性2021

    • 著者名/発表者名
      Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 141 号: 8 ページ: 1001-1007

    • DOI

      10.1248/yakushi.21-00120

    • NAID

      130008070153

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • 年月日
      2021-08-01
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of the immune tolerance system determines the susceptibility to HLA-mediated abacavir-induced skin toxicity2021

    • 著者名/発表者名
      Susukida Takeshi、Kuwahara Saki、Song Binbin、Kazaoka Akira、Aoki Shigeki、Ito Kousei
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4 号: 1 ページ: 1137-1137

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02657-2

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The PD1 inhibitory pathway and mature dendritic cells contribute to abacavir hypersensitivity in human leukocyte antigen transgenic PD1 knockout mice2021

    • 著者名/発表者名
      Song Binbin、Aoki Shigeki、Liu Cong、Susukida Takeshi、Kuwahara Saki、Ito Kousei
    • 雑誌名

      Toxicology

      巻: 463 ページ: 152971-152971

    • DOI

      10.1016/j.tox.2021.152971

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] アバカビル誘発性皮膚過敏症へのHLA多型依存的な小胞体ストレスの関与2023

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、藤森惣大、山田悠士郎、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第30回 HAB研究機構学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] HLA-B*57:01導入マウスを用いた,アバカビルの再投与による過敏症症状の再現2023

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第50回 日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The importance of HLA polymorphism-dependent endoplasmic reticulum stress in abacavir-induced hypersensitivity reactions2023

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Aoki, Akira Kazaoka, Sota Fujimori, Yushiro Yamada, Kousei Ito
    • 学会等名
      2023 ICCP/JSSX International Joint Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Utilization of HLA transgenic mice for evaluating cutaneous adverse drug reactions2023

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Aoki
    • 学会等名
      11th International Congress of Severe Cutaneous Adverse Reactions (iSCAR) 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] HLA遺伝子導入マウスを用いた特異体質薬物毒性研究2023

    • 著者名/発表者名
      青木重樹
    • 学会等名
      第50回 日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] HLAトランスジェニックマウスを活用した薬物毒性研究の現状と展望2023

    • 著者名/発表者名
      青木重樹
    • 学会等名
      第30回 日本免疫毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アバカビル過敏症に関連するHLA-B*57:01の翻訳後修飾・細胞表面発現に関する評価2023

    • 著者名/発表者名
      坂本尚輝、風岡顕良、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 薬物副作用の個人差の背景に潜むメカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      青木重樹
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TARC/CCL17 is associated with CD8+ T cell recruitment in abacavir induced skin toxicity in HLA-B*57:01 transgenic mice2022

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Aoki, Yuying Gao, Saki Kuwahara, Akira Kazaoka, Kousei Ito
    • 学会等名
      第29回 日本免疫毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] キメラ型HLA-B*57:01遺伝子導入マウスを用いたアバカビル誘発特異体質性毒性の評価2022

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、熊谷和善、松下隼也、間哲生、桑原佐季、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第16回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HLAトランスジェニックマウスを用いたアバカビル誘発性皮膚過敏症におけるTARC/CCL17発現とCD8+ T細胞浸潤の関連性評価2022

    • 著者名/発表者名
      青木重樹、高玉瑩、桑原佐季、風岡顯良、伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬物動態学会 第37回年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HLAの細胞内挙動に着目したアバカビル過敏症発症機序の検討2022

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、白柳智弘、山田悠士郎、藤森惣大、坂本尚輝、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第45回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HLA-A*31:01ノックインマウスを用いたカルバマゼピン過敏症動物モデルの作製2022

    • 著者名/発表者名
      市川眞帆、原田直幹、風岡顯良、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第5回 医薬品毒性機序研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた,各種臓器における特異体質性のアバカビル誘発毒性の評価2022

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、熊谷和善、松下隼也、間哲生、桑原佐季、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第5回 医薬品毒性機序研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HLA多型依存的な細胞内ストレス応答のアバカビル皮膚過敏症への関与2022

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、藤森惣大、山田悠士郎、大森海生、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬学会 第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] キメラ型HLA導入マウスを用いた特異体質薬物毒性の評価2021

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、薄田健史、桑原佐季、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第28回 HAB研究機構学術年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] HLA多型依存的な薬物毒性のリスク評価におけるHLAを導入したケラチノサイトの有用性の検討2021

    • 著者名/発表者名
      白柳智弘、藤森惣大、山田悠士郎、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第28回 HAB研究機構学術年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] HLA-B*57:01多型依存的に生じるアバカビル皮膚過敏症への小胞体ストレスの関与2021

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、山田悠士郎、桑原佐季、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第15回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] HLA 多型依存的なアバカビル皮膚過敏症への小胞体ストレスの関与2021

    • 著者名/発表者名
      風岡顯良、山田悠士郎、桑原佐季、青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第42回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] HLA遺伝子導入マウスを用いた特異体質薬物毒性の理解2021

    • 著者名/発表者名
      青木重樹、伊藤晃成
    • 学会等名
      第4回 医薬品毒性機序研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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