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血管壁の恒常性維持と病態形成におけるメカノトランスダクション機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K21373
補助金の研究課題番号 21H02677 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2022-2024)
筑波大学 (2021)

研究代表者

山城 義人  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70751923)

研究分担者 小林 三紀 (徳岡三紀)  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (90898727)
長山 和亮  茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359763)
久保田 義顕  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50348687)
山本 希美子  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (00323618)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2023年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード血管 / メカノトランスダクション / 細胞外マトリクス / Thrombospondin-1 / YAP / 内皮間葉転換 / 血管リモデリング / 低酸素応答 / 低酸素 / 血管狭窄 / 内皮間葉転換(EndMT) / 血管病態
研究開始時の研究の概要

血管病態発生に起因する根本原理を、細胞外マトリクスを介した血管リモデリング機構の視点から明らかにし、血管壁の恒常性維持と病態形成のメカニズムを理解する。そのため、メカニカルストレス応答を担う細胞外マトリクスTHBS1を介したYAPの制御機構と低酸素応答性の細胞外マトリクスに着眼し、圧負荷や血管狭窄の血管障害マウスモデルを用いて病態形成の分子メカニズムと加齢変化を、組織-細胞-分子レベルで明らかにする。

研究実績の概要

血管壁は様々なメカニカルストレス(血圧や血流による血行力学応力)に晒されながら、血管壁の恒常性を維持しており、その制御機構の破綻が血管病態発症の根本原因ではないかと注目されている。細胞が外力を感知し、応答する仕組み(メカニカルストレス応答)とそのシグナル伝達(メカノトランスダクション)
は、細胞接着斑を介して細胞内に伝達されるが、その制御メカニズムの詳細は未だ不明である。本研究は、血管病態発生に起因する根本原理を、メカニカルストレス応答制御の視点から明らかにし、血管壁の恒常性維持と病態形成のメカニズムを理解することを目指す。
本年度は、研究計画(2)に該当する、血管狭窄の分子メカニズムについて重点的に解析を行い、論文成果を公表した。具体的な内容として、レポーターマウスを用いた内皮細胞の系譜解析において、頸動脈狭窄時の新生内膜が内皮細胞の間葉転換(EndMT)に起因することを明らかにした。また、一般的に白血球マーカーとして知られるCD45が一過性に内皮細胞に発現する事を見出した。このCD45陽性のEndMTは、細胞間接着を維持したまま進行する、部分的な内皮間葉転換(Partial EndMT)であることを明らかにした。さらに、CD45陽性のEndMTは、低酸素によって誘導されることも明らかにしており、内皮細胞特異的にHif1aを欠損させると、新生内膜形成を抑制できる事を明らかにしている(Yamashiro. Cardiovasc. Res., 2023)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

内皮細胞の系譜解析により、頸動脈狭窄後の新生内膜が内皮細胞に由来することを明らかにした。CD45誘導の条件(低酸素)や、関連分子を同定し、成果を公表している(Yamashiro et al. Cardiovasc. Res., 2023)。加えて、細胞外マトリクスfibulin-4の内皮細胞の特異的な欠損が内皮間葉転換を促進すること、大動脈弁の肥厚を伴って大動脈瘤の悪化を促進することを報告した(Nguyen et al. JAHA., 2023)。

今後の研究の推進方策

低酸素応答の初期に変化する細胞外マトリクスをすでに同定している。同定した分子のイメージングプローブを作成し、低酸素下でライブ観察したところ、アクチンのラメリポディアやフィロポディアと相互作用する様子を観察している。今後、内皮間葉転換への役割を解析し、病態形成にどのような関わりを示すかを解析し、病態発症の根本原理を明らかにする。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (31件) (うち国際学会 9件、 招待講演 21件) 図書 (2件) 備考 (5件)

  • [国際共同研究] サンパウロ大学(ブラジル)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] チョーライ病院(ベトナム)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] イェール大学/サウスウェスタン医学センター/ハーバード大学(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Protective Role of Endothelial Fibulin‐4 in Valvulo‐Arterial Integrity2023

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Tram Anh Vu、Lino Caroline Antunes、Hang Huynh Thuy、Alves Juliano Vilela、Thang Bui Quoc、Shin Seung Jae、Sugiyama Kaori、Matsunaga Hiroko、Takeyama Haruko、Yamashiro Yoshito、Yanagisawa Hiromi
    • 雑誌名

      Journal of the American Heart Association

      巻: 12 号: 1

    • DOI

      10.1161/jaha.122.026942

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Superficial groove structure in the size of focal adhesion can clarify cell-type-specific differences in force-dependent substrate mechanosensing2023

    • 著者名/発表者名
      NAGAYAMA Kazuaki、HANZAWA Tatsuya、SATO Akiko
    • 雑誌名

      Journal of Biomechanical Science and Engineering

      巻: 18 号: 3 ページ: 22-00474-22-00474

    • DOI

      10.1299/jbse.22-00474

    • ISSN
      1880-9863
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Partial endothelial-to-mesenchymal transition mediated by HIF-induced CD45 in neointima formation upon carotid artery ligation2022

    • 著者名/発表者名
      Yamashiro Yoshito、Ramirez Karina、Nagayama Kazuaki、Hattori Naoko、Liu Yu-Yu、Matsunaga Shinji、Tomita Shuhei、Kubota Yoshiaki、Yanagisawa Hiromi
    • 雑誌名

      Cardiovascular Research

      巻: 12 号: 7 ページ: 1606-1618

    • DOI

      10.1093/cvr/cvac190

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] C9orf72-Derived Proline:Arginine Poly-Dipeptides Modulate Cytoskeleton and Mechanical Stress Response2022

    • 著者名/発表者名
      Shiota Tomo、Nagata Riko、Kikuchi Sotaro、Nanaura Hitoki、Matsubayashi Masaya、Nakanishi Mari、Kobashigawa Shinko、Isozumi Noriyoshi、Kiriyama Takao、Nagayama Kazuaki、Sugie Kazuma、Yamashiro Yoshito、Mori Eiichiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 10 ページ: 750829-750829

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.750829

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Contribution of PDGFRα-positive cells in maintenance and injury responses in mouse large vessels2021

    • 著者名/発表者名
      Kimura Kenichi、Ramirez Karina、Nguyen Tram Anh Vu、Yamashiro Yoshito、Sada Aiko、Yanagisawa Hiromi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-021-88126-6

    • NAID

      120007180733

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Raman microspectroscopy and Raman imaging reveal biomarkers specific for thoracic aortic aneurysms2021

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Kaori、Marzi Julia、Alber Julia、Brauchle Eva M.、Ando Masahiro、Yamashiro Yoshito、Ramkhelawon Bhama、Schenke-Layland Katja、Yanagisawa Hiromi
    • 雑誌名

      Cell Reports Medicine

      巻: 2 号: 5 ページ: 100261-100261

    • DOI

      10.1016/j.xcrm.2021.100261

    • NAID

      120007180697

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 細胞外マトリクスを介した血管リモデリング機構2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第8回 血管生物若手の会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Partial EndMT in neointima formation2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      第55回 日本結合組織学会 KSMB-JSMBM Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Vessel Remodeling via Extracellular Matrix2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      TARA Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] プロテオームで解き明かす、細胞外マトリクスを介した血管リモデリング2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      JPrOS 2023(日本プロテオーム学会)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞外マトリクスを介した血管リモデリング機構2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第3回血管研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管の恒常性維持と病態形成におけるメカノトランスダクション機序2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第64回日本脈管学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 内皮間葉転換を制御する細胞外情報と転写制御ネットワーク2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第96回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Matrix-mediated mechanotransduction underlies Vessel wall remodeling2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      FAOPS2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞外マトリクスを介した介した血管リモデリング機構2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      CVEM2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Partial EndMT mediated by HIF-induced CD45 in neointima formation upon carotid artery ligation2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      GRC2023 Vascular Biology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Partial EndMT underlies neointima formation2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      NAVBO Online Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 血管壁の恒常性維持機構と細胞外マトリクスの役割2023

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      日本平滑筋学会・若手の会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Partial EndMT mediated by HIF-induced CD45 in neointima formation upon carotid artery ligation2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 微細溝基板を用いた動脈内力学環境の再現と細胞収縮機能の向上2023

    • 著者名/発表者名
      長山和亮,綿谷直樹
    • 学会等名
      精密工学会春季大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 部分的内皮間葉転換の役割と意義2022

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第7回血管生物医学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Vessel wall remodeling and partial EndMT underlies neointima formation2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      Cardiovascular Metobolic week 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Partial EndMT mediated by HIF-induced CD45 in neointima formation upon carotid artery ligation2022

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第30回日本血管生物医学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Partial EndMT mediated by HIF-induced CD45 in neointima formation upon carotid artery ligation2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshito Yamashiro
    • 学会等名
      International Vascular Biology Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of Partial EndMT in carotid artery ligation2022

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第44回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞外マトリクス(ECM)を介したメカノトランスダクション制御2022

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第1回和歌山MatriCell研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] What have we learned from basic research for aortic aneurysm so far? -大動脈瘤の基礎研究から見えてきたトランスレーショナル研究への道しるべ-2022

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第26回日本心血管内分泌代謝学会・中尾一和賞
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Blood and lymphatic endothelial cell plasticity2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Kubota
    • 学会等名
      Gordon Research Conference (Lymphatic Vessels as Multifaceted Regulators of Health and Disease)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 血流刺激に対する内皮ミトコンドリア応答の生理的・病因的役割2022

    • 著者名/発表者名
      山本希美子
    • 学会等名
      第54回日本動脈硬化学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 微細溝凹部での細胞の力学的拘束が血管平滑筋細胞の核形態と分化に与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      綿谷直樹,長山和亮
    • 学会等名
      日本機械学会2022年度年次大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The Roles of Nuclear-cytoskeletal Interactions in Vascular Smooth Muscle Cell Differentiation2022

    • 著者名/発表者名
      Kazuaki Nagayama
    • 学会等名
      9th World Congress of Biomechanics (WCB2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞の力学応答・修復におけるアクチン細胞骨格の役割2022

    • 著者名/発表者名
      長山和亮
    • 学会等名
      日本機械学会 第34回バイオエンジニアリング講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Partial EndMT and its function on Cardiovascular Disease2021

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第94回日本生化学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Matrix-mediated Mechanotransduction2021

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第60回日本生体医工学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管病態の発症に寄与する細胞外マトリクスを介したメカノトランスダクション2021

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞外マトリクスを介したメカノトランスダクション2021

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      マトリセルフォーラム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Partial EndMT contributes to vessel wall remodeling after carotid artery ligation2021

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 学会等名
      CVMW2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 血管組織・細胞のバイオロジー2024

    • 著者名/発表者名
      山城義人
    • 出版者
      バイオマテリアル学会誌
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [図書] 血管・リンパ管の機能制御と疾患メカニズム「メカノバイオロジーと研究」2022

    • 著者名/発表者名
      山城義人、柳沢裕美
    • 出版者
      化学同人
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 個人の研究紹介サイト

    • URL

      https://www.chura-rhythm.com/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
  • [備考] ResearchMap

    • URL

      https://researchmap.jp/YoshitoYamashiro

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
  • [備考] 国立循環器病研究センター プレリリース

    • URL

      https://www.ncvc.go.jp/pr/release/pr_36102/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 筑波大学 研究者総覧

    • URL

      https://trios.tsukuba.ac.jp/ja/researchers/0000003664

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 個人の研究紹介サイト

    • URL

      https://www.chura-rhythm.com/publications/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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