難治性リンパ腫の免疫回避機構の解明と新しい治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K21374
• 補助金の研究課題番号: 21H02701 (2021-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2021-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高田 尚良 新潟大学, 医歯学系, 研究准教授 (90580259)
• 研究分担者: 奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310) ; 近藤 英作 関西医科大学, 附属光免疫医学研究所, 教授 (30252951) ; 齋藤 憲 新潟医療福祉大学, 医療技術学部, 教授 (70426584)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 難治性リンパ腫 / 宿主免疫細胞 / リンパ腫 / 悪性リンパ腫 / 腫瘍微小環境 / 難治性腫瘍 / 治療開発

研究開始時の研究の概要

研究機関全体を通して本研究を以下のように計画している。
（1）MHC分子の制御あるいはMHC分子から宿主免疫環境に影響を及ぼす分子の探索と同定（2）患者検体を用いた統合的解析とターゲット遺伝子の同定（3）in vitro共培養システムを用いた候補分子の免疫細胞との影響の検証（4）in vivoモデルにおける候補分子阻害薬による治療効果と宿主免疫環境の変化（5）シングルセルレベルでの宿主免疫環境の解析（6）患者検体での検証実験

研究実績の概要

本年度はこれまで着目していた標的分子に対しての抗体治療をsyngeneic mouseにおけるin vivoモデルにおいて行った。抗体治療群においてはコントロール群と比較して腫瘍増殖抑制効果が得られ、病理組織学的にも壊死を伴う腫瘍縮小効果があった。また、腫瘍微小環境においては抗体治療群においてCD3陽性のT細胞が多くみられ、T細胞動員に関わっていることが証明された。次に、MHC分子と標的分子の関わりについて、発現解析およびネットワーク解析から興味深い介在分子を同定しその介在分子とMHC分子が結合し下流シグナルを制御していることを見いだした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

同定した標的分子においてin vivoモデルにおける治療効果を検証することができ、次の宿主免疫環境との関わりについての検討に繋げることができると考えられたため。

今後の研究の推進方策

in vivo治療モデルにおいて摘出した腫瘍を用いて単一細胞発現解析を行い、標的分子と宿主免疫細胞との詳細な関わりについてさらに検討する予定である。
また、in vitroモデルにおいてMHC分子と標的分子の関係についてpathway検索も含めた詳細な検討を行う。

研究成果

• [国際共同研究] British Columbia Cancer Research(カナダ)
• [雑誌論文] Spatially Resolved Tumor Microenvironment Predicts Treatment Outcomes in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Jiang A, Xu A, Yin Y, Gamboa A, Milne K, Takata K, Miyata-Takata T, Chung S, Rai S, Wu S, Warren M, Strong C, Goodyear T, Morris K, Chong LC, Hav M, Colombo AR, Telenius A, Boyle M, Ben-Neriah S, Power M, Gerrie AS, Weng AP, Karsan A, Roth A, Farinha P, Scott DW, Savage KJ, Nelson BH, Merchant A, Steidl C.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 42 号: 9 ページ: 1077-1087
  • DOI: 10.1200/jco.23.01115
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] EBV+ nodal T/NK-cell lymphoma associated with clonal hematopoiesis and structural variations of the viral genome (2024)
  • 著者名/発表者名: Kato Seiichi、Hamada Motoharu、Okamoto Akinao、Yamashita Daisuke、Miyoshi Hiroaki、Arai Haruto、Satou Akira、Gion Yuka、Sato Yasuharu、Tsuyuki Yuta、Miyata-Takata Tomoko、Takata Katsuyoshi、Asano Naoko、Takahashi Emiko、Ohshima Koichi、Tomita Akihiro、Hosoda Waki、Nakamura Shigeo、Okuno Yusuke
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: Epub 号: 9 ページ: 2138-2147
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023012019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combinatorial treatment rescues tumour-microenvironment-mediated attenuation of MALT1 inhibitors in B-cell lymphomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Shah SB, Carlson CR, Lai K, Zhong Z, Marsico G, Lee KM, Felix Velez NE, Abeles EB, Allam M, Hu T, Walter LD, Martin KE, Gandhi K, Butler SD, Puri R, McCleary-Wheeler AL, Tam W, Elemento O, Takata K, Steidl C, Scott DW, Fontan L, Ueno H, Cosgrove BD, Inghirami G, Garcia AJ, Coskun AF, Koff JL, Melnick A, Singh A.
  • 雑誌名: Nat. Meterials 巻: 22 号: 4 ページ: 511-523
  • DOI: 10.1038/s41563-023-01495-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloid sarcoma incidentally found in lymph nodes dissected for advanced gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada R, Miyata-Takata T, Tanaka R, Komohara Y, Takata K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 63 号: 2 ページ: 139-142
  • DOI: 10.3960/jslrt.23013
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell spatial analysis of tumor immune architecture in diffuse large B-cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Colombo AR, Hav M, Singh M, Xu A, Gamboa A, Lemos T, Gerdtsson E, Chen D, Houldsworth J, Shaknovich R, Aoki T, Chong L, Takata K, Chavez EA, Steidl C, Hicks J, Kuhn P, Siddiqi I, Merchant A.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 23 号: 16 ページ: 4675-4690
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007493
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unmasking the suppressed immunopeptidome of EZH2 mutated diffuse large B-cell lymphomas with combination drug treatment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Bourne CM, Mun SS, Dao T, Aretz ZEH, Molvi Z, Gejman RS, Daman A, Takata K, Steidl C, Klatt MG, Scheinberg DA.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 26 号: 14 ページ: 4107-4121
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006069
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor-associated antigen PRAME exhibits dualistic functions that are targetable in diffuse large B cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Steidl C et al. (著者36人中1番目）
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 号: 10
  • DOI: 10.1172/jci145343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting refractory mantle cell lymphoma for imaging and therapy using C-X-C chemokine receptor type 4 radioligands. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kwon D, Takata K, Zhang Z, Chong L, Fraser B, Zeisler J, Miyata-Takata T, Merkens H, Rousseau J, Aoki T, Kuo HT, Tan R, Zhang C, Lau J, Villa D, Uribe CF, Lin KS, Steidl C, Benard F.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 28 号: 8 ページ: 1628-1639
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-21-3284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell profiling reveals the importance of CXCL13/CXCR5 axis biology in lymphocyte-rich classic Hodgkin lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Chong LC, Takata K, Milne K, Marshall A, Chavez EA, Miyata-Takata T, Ben-Neriah S, Unrau D, Telenius A, Boyle M, Weng AP, Savage KJ, Scott DW, Farinha P, Shah SP, Nelson BH, Steidl C.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 118 号: 41
  • DOI: 10.1073/pnas.2105822118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of DLBCL with a PMBL gene expression signature. (2021)
  • 著者名/発表者名: Duns G, Vigano E, Ennishi D, Sarkozy C, Hung SS, Chavez E, Takata K, Rushton C, Jiang A, Ben-Neriah S, Woolcock BW, Slack GW, Hsi ED, Craig JW, Hilton LK, Shah SP, Farinha P, Mottok A, Gascoyne RD, Morin RD, Savage KJ, Scott DW, Steidl C.
  • 雑誌名: Blood 巻: 138 号: 2 ページ: 136-148
  • DOI: 10.1182/blood.2020007683
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Compromised counterselection by FAS creates an aggressive subtype of germinal center lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Razzaghi R, Agarwal S, Kotlov N, Plotnikova O, Nomie K, Huang DW, Wright GW, Smith GA, Li M, Takata K, Yamadi M, Yao C, O'Shea JJ, Phelan JD, Pittaluga S, Scott DW, Muppidi JR.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 218 号: 3
  • DOI: 10.1084/jem.20201173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational landscape of gray zone lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sarkozy C, Hung SS, Chavez EA, Duns G, Takata K, Chong LC, Aoki T, Jiang A, Miyata-Takata T, Telenius A, Slack GW, Molina TJ, Ben-Neriah S, Farinha P, Dartigues P, Damotte D, Mottok A, Salles GA, Casasnovas RO, Savage KJ, Laurent C, Scott DW, Traverse-Glehen A, Steidl C.
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 13 ページ: 1765-1776
  • DOI: 10.1182/blood.2020007507
  • 査読あり
• [学会発表] 低悪性度B細胞リンパ腫の病理と鑑別のポイント (2024)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] MTX関連リンパ増殖疾患/リンパ腫におけるLMP1遺伝子の病態形成およびバイオマーカーとしての役割の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良、三ツ井彩花、薄田浩幸、橋立英樹、飯岡英和、近藤英作
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] 日本血液病理研究会ケースカンファレンス (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良、野口晋佐
  • 学会等名: 第62回日本リンパ網内系学会
• [学会発表] Integrated Single Cell Analysis Reveals Co-Evolution of Malignant B Cells and the Tumor Microenvironment in Transformed Follicular Lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Clementine Sarkozy, Shaocheng Wu, Katsuyoshi Takata, Tomohiro Aoki, Susana Ben-Neria, Katy Milne, Brad H Nelson, Andrew P. Weng, David W. Scott, Jeffrey W. Craig*, Christian Steidl, Andrew Roth
  • 学会等名: 64th ASH Annual meeting and exposition
  • 国際学会
• [学会発表] WHO分類におけるDLBCLと類縁疾患の病理診断 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良
  • 学会等名: 第61回日本臨床細胞学会秋季大会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of pathogenesis and prognostic significance of LMP1 gene in MTX-associated lymphoproliferative disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Takata, Ayaka Mitsui, Hidekazu Iioka, Eisaku Kondo
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] MTX関連リンパ増殖疾患/リンパ腫でのLMP1遺伝子の病態形成における役割と予後予測の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良、飯岡英和、近藤英作
  • 学会等名: 第26回がん分子標的治療学会
• [学会発表] リンパ腫におけるゲノム解析の病理学的診断・研究への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] DLBCLの分類と治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良
  • 学会等名: 富山リンパ腫の会
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺腫および胸腺癌におけるTRA-1-60陽性分画 の病理組織学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良、齋藤憲、飯岡英和、近藤英作
  • 学会等名: 日本病理学会
• [学会発表] LAG3+ T cell populations in the tumor microenvironment of classical Hodgkin lymphoma and B-cell Non-Hodgkin lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Takata, Tomohiro Aoki, Lauren C Chong, Katy Milne, Tomoko Miyata-Takata, Karanvir Singh, Talia Goodyear, Pedro Farinha, Graham Slack, Laurie H. Sehn, Kerry J. Savage, Brad H Nelson, David W Scott, Christian Steidl
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 多発皮膚腫瘍の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良、阿部理一郎、近藤英作
  • 学会等名: 日本病理学会東北支部学術集会
• [学会発表] 中枢神経悪性リンパ腫の病理・病態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良
  • 学会等名: 新潟リンパ腫研究会
  • 招待講演
• [図書] 非腫瘍性疾患病理アトラス リンパ組織 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田尚良
  • 総ページ数: 292
  • 出版者: 文光堂