| 研究課題/領域番号 |
23K21386
|
|---|
| 補助金の研究課題番号 |
21H02767 (2021-2023)
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2021-2023) |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東海大学 |
|---|
研究代表者 |
八幡 崇 東海大学, 医学部, 教授 (10398753)
|
|---|
| 研究分担者 |
藤村 卓 東北大学, 大学病院, 講師 (50396496)
アブドゥル アジズ 東海大学, 医学部, 特任講師 (50738789)
安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
|
| 配分額 *注記 |
16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
|
|---|
| キーワード | がん / PAI-1 / がん免疫療法 / 免疫チェックポイント / 創薬 / 線溶系 / 分子標的薬 / 線維素溶解径 / 腫瘍生物学 / プラスミノーゲン活性化阻害因子（PAI-1） / 線維素溶解系 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
PAI-1を高発現する癌の悪性度は非常に高い。これは『PAI-1パラドックス』と呼ばれ、多くの癌種で共通する悪性化の重大要因であるにも関わらず、その機序はほとんど明らかにされていない。申請者らは、PAI-1が、がん細胞や免疫抑制性腫瘍周辺細胞の免疫チェックポイント分子（PD-L1）の発現を誘導し、がん免疫を抑制することがPAI-1パラドックスの本態である可能性を新規に見出した。申請者らが開発したPAI-1阻害剤は白血病を対象とした臨床試験が実施されている新薬である。そこで本研究では、PAI-1によるがん免疫抑制の分子機序を解明し、PAI-1阻害剤の適用拡大による新しいがん治療法の確立を目指す。
|
| 研究実績の概要 |
プラスミノーゲン活性化阻害因子（PAI-1）は、その線溶系阻害活性からがん細胞の浸潤や転移を抑制するはずであるが、実際はPAI-1を高発現するがんの悪性度は非常に高い。これは『PAI-1パラドックス』と呼ばれ、多くのがんに共通する悪性化の重大要因であるにも関わらず、その機序は不明のままである。申請者らは、PAI-1が免疫チェックポイント分子（PD-L1）の発現を誘導し、がん細胞を免疫監視から逃避させることがPAI-1パラドックスの本態である可能性を見出した。
今年度はPAI-1によるPD-L1発現制御の分子的機序の解明に取り組んだ。細胞外体液中で線溶系阻害因子として機能するPAI-1であるが、細胞が受容体を介して刺激を受ける場合がある。PAI-1は、細胞膜上のLRP1に結合すると同時に、uPAとその受容体（uPAR）との複合体にも結合し、４量体を形成してシグナルを伝達する。そこで、LRP-1やuPARの欠損株を作製、または、LRP1との結合部位やuPA受容体との結合部位に変異のあるPAI-1を用いて検討を行ったところ、PAI-1によるPD-L1発現誘導はキャンセルされたことから、PD-L1発現誘導はPAI-1による直接的な作用であることを明確にした。さらに、シグナル伝達経路についても解析を行い、PAI-1がJAK/STAT経路を活性化し、JAK/STAT阻害剤の添加により発現誘導がキャンセルされることから、PAI-1はLRP-1/uPARに結合し、JAK/STAT経路依存的にPD-L1の発現を誘導していることをあきらかにした。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画通りにPAI-1による免疫チェックポイント分子の発現制御の分子メカニズムを明らかにすることができた。PAI-1阻害剤の抗腫瘍効果についても検討する予定であり、概ね順調に進展しているが一部まだ検討しきれていない項目があるため。
|
| 今後の研究の推進方策 |
研究の推進に関して特に障害となる事態は発生しておらず、今後も継続して研究を進めていきたい。
|
