革新技術を駆使し骨髄臓器連関からアプローチする加齢性疾患発症と臓器老化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23K21401
• 補助金の研究課題番号: 21H02822 (2021-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2021-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 臼井 丈一 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70447340)
• 研究分担者: 山崎 聡 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50625580) ; 錦井 秀和 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30512834)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 加齢性疾患 / 臓器老化 / 骨髄臓器連関 / 内科 / 幹細胞

研究開始時の研究の概要

わが国の高齢化社会の進展は著しく、加齢性の慢性内科疾患は増加の一途をたどっており、その予防や治療法の確立が急務で本研究では、骨髄老化により引き起こされる加齢性臓器疾患や固形臓器老化への影響を検討する。具体的には、研究分担者の確立した最新の幹細胞老化に関わる研究技術を駆使し、骨髄、造血幹細胞移植と臓器疾患マウスモデル・固形臓器移植モデルを組み合わせて、加齢性疾患発症および体系的な多臓器老化に共通のメカニズムの解明を目指す。またマウス実験成果に関してヒト骨髄移植の研究報告論文を確認し疫学的検証を行う。

研究実績の概要

骨髄老化による加齢性疾患発症や固形臓器老化の可能性検証を目的としている。A.骨髄老化と加齢性慢性疾患発症進展メカニズムの解明：2腎臓病モデルで老化の影響を確認し骨髄移植実験の準備を進めた。うちBSA誘発膜性腎症モデルで加齢依存性発症進展を確認し、若齢老齢群の条件設定が完了した。研究分担者の開発した骨髄移植を用い若齢老齢骨髄×若齢老齢レシピエントの4 群作成での骨髄移植の条件設定を進めた。老齢骨髄移植を可能とするPVA培養液を用いた造血幹細胞の生体外増幅実験は国際共同で報告済みである。他の臓器疾患モデルへ展開し骨髄/臓器老化の臓器障害への関与を検証するべく、準備を進めている。プロジェクトB. ヒト骨髄移植患者における加齢性疾患発症の文献的検証：プロジェクトAと関連したヒト疫学的検証を文献的に行う。同種骨髄移植実施後長期生着している患者における各種の加齢性疾患の頻度、障害程度との関連性を文献的に検討している。プロジェクトC.骨髄移植を活用した高齢マウス臓器の若返り研究（補助プロジェクト）：令和3年度までの国際共同(B)ではヒトドナー臓器不足を補う目的で、移植大国米国を含む国際共同研究として高齢ドナー腎臓の若返りを検証してきた。ヒトドナー移植腎組織のP16発現を加齢性指標とし、移植時組織では年齢と関連性を検討した。ドナーレシピエント年齢ギャップと移植腎組織の加齢指標P16発現の変化、移植腎機能変化との関連性を検討したところ、ドナーレシピエント年齢ギャップの腎機能への影響を確認し、論文投稿中である。今後米国サンプルやマウスモデル実験へと展開を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度予定していた海外研究施設への出張の大半がCOVID-19感染による影響や公務等により、不可能となった。そのような世界情勢の中で、国内での実験、サンプル使用を中心に研究を進めた。そのため、プロジェクトAは計画を修正、代替（プロジェクトC）実施することによりおおむね順調に進捗している。臼井、山崎を中心に複数の関連する課題の成果報告も実現し、目的を達成できている。

今後の研究の推進方策

加齢性疾患発症や臓器老化のメカニズムの一端を解明し、臨床医学研究に還元することを目標として、腎臓病病態や腎臓老化の解明や移植におけるドナー腎臓の若返りを念頭に置き、引き続き同様のテーマに則し研究を進捗する予定である。研究のための海外渡航が許可される世界情勢となり、速やかに共同研究を進めるべく海外施設での活動を再開する。それまでは研究進捗に支障のないように、国内で可能な限りの代替研究として進めることで対処する。プロジェクトAの骨髄幹細胞老化と加齢性慢性疾患発症・進展メカニズムの解明プロジェクトを中心に、全プロジェクトを進め、国際共同研究へさらに大きく展開していく方向性に変更はない。

研究成果

• [国際共同研究] コーネル大学/スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] オクスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] テノン病院(フランス)
• [国際共同研究] コーネル大学/スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] テノン病院(フランス)
• [国際共同研究] コーネル大学/スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] テノン病院(フランス)
• [雑誌論文] Renal Hemodynamic and Functional Changes in ADPKD Patients (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishii Ryota、Kai Hirayasu、Nakajima Kentaro、Harada Takuya、Akiyama Tomoki、Okada Eri、Tsunoda Ryoya、Usui Toshiaki、Mase Kaori、Morito Naoki、Saito Chie、Usui Joichi、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Kidney360 巻: xx 号: 5 ページ: 724-731
  • DOI: 10.34067/kid.0000000000000412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NT-pro BNP level at dialysis initiation is a useful biomarker for predicting hospitalization for ischemic heart disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimohata Homare、Usui Joichi、Tawara-Iida Takashi、Ebihara Itaru、Ishizu Takashi、Maeda Yoshitaka、Kobayashi Hiroaki、Numajiri Daichi、Kaneshige Ayaka、Sega Masatoshi、Yamashita Marina、Ohgi Kentaro、Maruyama Hiroshi、Takayasu Mamiko、Hirayama Kouichi、Kobayashi Masaki、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 28 号: 5 ページ: 457-464
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02442-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiorenal damages in mice at early phase after intervention induced by angiotensin II, nephrectomy, and salt intake (2024)
  • 著者名/発表者名: Muromachi Naoto、Ishida Junji、Noguchi Kazuyuki、Akiyama Tomoki、Maruhashi Syunsuke、Motomura Kaori、Usui Joichi、Yamagata Kunihiro、Fukamizu Akiyoshi
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 73 号: 1 ページ: 11-19
  • DOI: 10.1538/expanim.23-0071
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Understanding genetic heterogeneity in gene-edited hematopoietic stem cell products (2024)
  • 著者名/発表者名: Becker Hans Jiro、Yamazaki Satoshi
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 129 ページ: 104133-104133
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2023.11.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activated mesenchymal stem/stromal cells promote myeloid cell differentiation via CCL2/CCR2 signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Satoshi、Mabuchi Yo、Kimura Takaharu、Suto Eriko Grace、Hisamatsu Daisuke、Naraoka Yuna、Kondo Ayako、Azuma Yuzuki、Kikuchi Riko、Nishikii Hidekazu、Morishita Soji、Araki Marito、Komatsu Norio、Akazawa Chihiro
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 19 号: 3 ページ: 414-425
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2024.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purging myeloma cell contaminants and simultaneous expansion of peripheral blood-mobilized stem cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Kantaro、Nishikii Hidekazu、Kimura Takaharu、Sugiyama-Finnis Ayano、Yamazaki Satoshi
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 131 ページ: 104138-104138
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2023.104138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survey of Japanese nephrologists' use of clinical practice guidelines for rapidly progressive glomerulonephritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Kobayashi Mayumi、Sada Ken-Ei、Kawashima Soko、Miyawaki Yoshia、Nakazawa Daigo、Furuichi Kengo、Okada Hirokazu、Narita Ichiei、Usui Joichi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 28 号: 4 ページ: 316-324
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02441-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adding Cases to the Study of Bucillamine-Associated Neural Epidermal Growth Factor-Like1-Positive Membranous Nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Kobayashi Mayumi、Usui Joichi、Kawanishi Kunio、Saito Chie、Ebihara Itaru、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 8 号: 8 ページ: 1698-1699
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2023.05.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] All reported non-canonical splice site variants in GLA cause aberrant splicing (2023)
  • 著者名/発表者名: Okada Eri、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Aoto Yuya、Suzuki Ryota、Ichikawa Yuta、Tanaka Yu、Masuda Chika、Kitakado Hideaki、Kondo Atsushi、Sakakibara Nana、Ishiko Shinya、Nagano China、Ishimori Shingo、Usui Joichi、Yamagata Kunihiro、Matsuo Masafumi、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 9 ページ: 737-746
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02361-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Controlling genetic heterogeneity in gene-edited hematopoietic stem cells by single-cell expansion (2023)
  • 著者名/発表者名: Becker Hans Jiro、Ishida Reiko、Wilkinson Adam C.、Kimura Takaharu、Lee Michelle Sue Jann、Coban Cevayir、Ota Yasunori、Tanaka Yosuke、Roskamp Meike、Sano Tsubasa、Tojo Arinobu、Kent David G.、Yamazaki Satoshi
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 30 号: 7 ページ: 987-1000.e8
  • DOI: 10.1016/j.stem.2023.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathologic Spectrum of Renal Lesions Following Anti-TNF-α Inhibitor Therapy: A Single Center Experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Usui Joichi、Salvatore Steven P.、Yamagata Kunihiro、Seshan Surya V.
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 4 号: 3 ページ: 363-373
  • DOI: 10.34067/kid.0000000000000063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemically defined cytokine-free expansion of human haematopoietic stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Masatoshi、Ishitsuka Kantaro、Ito Ryoji、Wilkinson Adam C.、Kimura Takaharu、Mizutani Eiji、Nishikii Hidekazu、Sudo Kazuhiro、Becker Hans Jiro、Takemoto Hiroshi、Sano Tsubasa、Kataoka Keisuke、Takahashi Satoshi、Nakamura Yukio、Kent David G et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 615 号: 7950 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1038/s41586-023-05739-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of early graft function after living donor kidney transplantation by quantifying the “nephron mass” using CT-volumetric software (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuhiro、Furuya Kinji、Gosho Masahiko、Usui Joichi、Kimura Tomokazu、Hoshi Akio、Hashimoto Shinji、Nishiyama Hiroyuki、Oda Tatsuya、Yuzawa Kenji、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.1007175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant splicing caused by exonic single nucleotide variants positioned 2nd or 3rd to the last nucleotide in the COL4A5 gene (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Eri、Aoto Yuya、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Ichikawa Yuta、Tanaka Yu、Ueda Chika、Kitakado Hideaki、Kondo Atsushi、Sakakibara Nana、Suzuki Ryota、Usui Joichi、Yamagata Kunihiro、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 3 ページ: 218-226
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02294-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Silico Based Approach to the Discovery of New Antigens in Membranous Nephropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Kobayashi Mayumi、Usui Joichi、Kawanishi Kunio、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 号: 12 ページ: 2321-2322
  • DOI: 10.1681/asn.2022070832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy and safety of mizoribine for maintenance therapy in patients with myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)-associated vasculitis: the usefulness of serum mizoribine monitoring (2022)
  • 著者名/発表者名: Mase Kaori、Saito Chie、Usui Joichi、Arimura Yoshihiro、Nitta Kosaku、Wada Takashi、Makino Hirofumi、Muso Eri、Hirawa Nobuhito、Kobayashi Masaki、Yumura Wako、Fujimoto Shouichi、Nakagawa Naoki、Ito Takafumi、Yuzawa Yukio、Matsuo Seiichi、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 26 号: 11 ページ: 1092
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02253-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cite Share Detecting MUC1 Variants in Patients Clinicopathologically Diagnosed With Having Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada E, Morisada N, Horinouchi T, Fujii H, Tsuji T, Miura M, Katori H, Kitagawa M, Morozumi K, Toriyama T, Nakamura Y, Nishikomori R, Nagai S, Kondo A, Aoto Y, Ishiko S, Rossanti R, Sakakibara N, Nagano C, Yamamura T, Ishimori S, Usui J, Yamagata K, Iijima K, Imasawa T, Nozu K.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 7 号: 4 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.12.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased intrarenal post‐glomerular blood flow is a key condition for the development of calcineurin inhibitor‐induced renal tubular acidosis in kidney transplant recipients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shuzo、Usui Joichi、Takahashi Kazuhiro、Oda Tatsuya、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 16 号: 6
  • DOI: 10.1111/ctr.14648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and characterization of in vitro expanded hematopoietic stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Che James L C、Bode Daniel、Kucinski Iwo、Cull Alyssa H、Bain Fiona、Becker Hans J、Jassinskaja Maria、Barile Melania、Boyd Grace、Belmonte Miriam et al.
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 23 号: 10
  • DOI: 10.15252/embr.202255502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA deletion-dependent podocyte injuries in Mito-miceΔ, a murine model of mitochondrial disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shuzo、Usui Joichi、Hagiwara Masahiro、Shimizu Tatsuya、Ishii Ryota、Takahashi-Kobayashi Mayumi、Kageyama Mikiko、Nakada Kazuto、Hayashi Jun-Ichi、Yamagata Kunihiro
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 71 号: 1 ページ: 14-21
  • DOI: 10.1538/expanim.21-0054
  • NAID: 130008158653
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic progenitor cells specifically induce a unique immune response in dental pulp under conditions of systemic inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Osaki Julia、Yamazaki Satoshi、Hikita Atsuhiko、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 8 号: 2 ページ: e08904-e08904
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e08904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistological score of transcription factor 21 had a positive correlation with its urinary excretion and proteinuria in immunoglobulin A nephropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Takahashi-Kobayashi, Joichi Usui, Misa Yaguchi, Satoshi Yamazaki, Tetsuya Kawamura, Shuzo Kaneko, Surya V Seshan, Kunihiro Yamagata
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 36 ページ: 1093-1098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nationwide Survey of Post-Transplant Glomerular Diseases, Based on the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR) (2021)
  • 著者名/発表者名: Usui Joichi、Yamagata Kunihiro、Nagata Michio、Shimizu Akira、Takeda Asami、Sugiyama Hitoshi、Sato Hiroshi、Yokoyama Hitoshi
  • 雑誌名: Annals of Transplantation 巻: 26
  • DOI: 10.12659/aot.931873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyvinyl alcohol hydrolysis rate and molecular weight influence human and murine HSC activity ex vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Kazuhiro、Yamazaki Satoshi、Wilkinson Adam C.、Nakauchi Hiromitsu、Nakamura Yukio
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 56 ページ: 102531-102531
  • DOI: 10.1016/j.scr.2021.102531
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-conditioned bone marrow chimeric mouse generation using culture-based enrichment of hematopoietic stem and progenitor cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi Kiyosumi、Morita Maiko、Wilkinson Adam C.、Iwama Atsushi、Yamazaki Satoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3568-3568
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23763-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Nephron mass 定量から予測する生体腎移植術 後腎機能 -CT vs 病理 (2024)
  • 著者名/発表者名: 高橋一広; 古屋欽司; 臼井丈一; 木村友和; 中橋宏充; 西山博之; 小田竜也; 山縣邦弘
  • 学会等名: 第57回 日本臨床腎移植学会
• [学会発表] ボノプラザン・フルコナゾールとタクロリムス血中濃度への影響 (2024)
  • 著者名/発表者名: 古屋欽司; 高橋一広; 吉橋拓耶; 中橋宏充; 宮﨑 貴寛; 臼井丈一; 木村友和; 西山博之; 山縣邦弘; 小田竜也
  • 学会等名: 第57回 日本臨床腎移植学会
• [学会発表] In-silicoアプローチを活用した膜性腎症の新規抗原探索の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙橋真由美、臼井丈一、斎藤知栄、間瀬かおり、森戸直記、角田亮也、秋山知希、甲斐平康、藤田亜紀子、山縣邦弘
  • 学会等名: 第120回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 腎代替療法導入後の腎原疾患の病態と再燃、再発への対処 急速進行性糸球体腎炎透析患者の管理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 臼井丈一
  • 学会等名: 第68回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しいANCA関連血管炎診療ガイドラインでRPGN治療はどうかわるか (2023)
  • 著者名/発表者名: 臼井丈一
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会東部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 酵素免疫測定法の血中ミコフェノール酸測定値により作成したAUC予測式のHPLC法測定値への適用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田慧悟; 土岐浩介; 小西久美; 橋本直明; 臼井丈一; 高橋一広; 山縣邦弘; 小田竜也; 本間真人
  • 学会等名: 第39回日本TDM学会・学術大会
• [図書] 専門医のための腎臓病学第3版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 臼井丈一、山縣邦弘
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医学書院
• [図書] ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 臼井丈一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 筑波大学研究者総覧TRIOS 臼井丈一
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/en/researcher/0000001875
• [備考] 筑波大学研究者総覧TRIOS 錦井秀和
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001818
• [備考] 筑波大学幹細胞治療 山崎聡
  • URL: https://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/sct/index.html
• [備考] 筑波大学研究者総覧TRIOS 臼井丈一
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/en/researcher/0000001875
• [備考] 筑波大学研究者総覧TRIOS 錦井秀和
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001818