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FTLDスペクトラムにおける核内RNP複合体の機能変化に基づく核酸医療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K21410
補助金の研究課題番号 21H02838 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

石垣 診祐  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40378170)

研究分担者 増田 章男  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (10343203)
藤岡 祐介  名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (70896381)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワードFTLD / FUS / SFPQ / RNP / tau / 前頭側頭葉変性症 / FTLDスペクトラム / RNA結合タンパク質 / 核酸医薬 / ALS / PSP
研究開始時の研究の概要

継続課題のため、記入しない。

研究実績の概要

1)FTLDスペクトラム疾患におけるFUS/SFPQ関連RNP複合体profile変化の解明:これまでに神経細胞核内FUS/SFPQ複合体には家族性ALSの原因遺 伝子であるEWSR, MATR3など多くのRNPが含まれ、これらのALS関連RNA結合タンパク質もFUS、SFPQと同様にタウisoformを制御することを、剖検脳を用いた疾患横断的解析と神経細胞を用いた発現抑制実験を通じて見出した。FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式がFTLDスペクトラムでどのように変化しているか、剖検脳に加えて脊髄を用いた生化学的、免疫組織化学的解析からRNP profileを比較し、FUS、SFPQをはじめとしたRNPの変化が、海馬、前頭葉および脊髄の運動ニューロンレベルで変化していることを明らかにした。FUSのin vitroにおける液液相分離の評価系を構築し、ALS関連変異体でphase separationに変化が起き、dropletを形成することを確認し、同様のALS関連変異体を培養神経細胞に発現させることでRNA凝集体を形成して評価系として機能することを確認した。2)MAPTの選択的スプライシングに関与するRNPについて患者由来iPSC由来神経細胞を用いて、FUSとSFPQの局在変化を評価したところ、患者由来iPSC由来神経細胞ではそのisogenicな野生型と比較して局在性が低下していることを見出した。3)核酸医薬によるFTLDスペクトラム治療法の確立:上記までの病態メカニズム解析によって網羅的に同定したFUS/SFPQ関連RNP複合体のprofile(RNPの組み合わせ)変化、およびその標的RNA代謝変化をもとに、制御可能なoligonucleotideについてのスクリーニングを行って、候補となる核酸配列を同定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式について、免疫組織化学実験を行ったあとのシグナルの定量解析が抗体のロット不良に関連したトラブルシュートが必要となり、遅延した。

今後の研究の推進方策

論文化に必要なデータの収集を急ぎ、論文化を目指す。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Motor neuron TDP-43 proteinopathy in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Riku Yuichi、Iwasaki Yasushi、Ishigaki Shinsuke、Akagi Akio、Hasegawa Masato、Nishioka Kenya、Li Yuanzhe、Riku Miho、Ikeuchi Takeshi、Fujioka Yusuke、Miyahara Hiroaki、Sone Jun、Hattori Nobutaka、Yoshida Mari、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
    • 雑誌名

      Brain

      巻: - 号: 8 ページ: 2769-2784

    • DOI

      10.1093/brain/awac091

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology2022

    • 著者名/発表者名
      Tsujikawa K,Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y,Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M, et al.
    • 雑誌名

      Sci Adv

      巻: - 号: 21 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1126/sciadv.abm5029

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The SYNGAP1 3'UTR variant in ALS patients causes aberrant SYNGAP1 splicing and dendritic spine loss by recruiting HNRNPK2022

    • 著者名/発表者名
      Yokoi S, Ito T, Sahashi K, Nakatochi M, Tohnai G, Nakamura R, Fujioka Y, Ishigaki S, Udagawa T, Izumi Y, Morita M, Kano O, Oda M, Sone T, Okano H, Atsuta N, Katsuno M, Okada Y*, Sobue G*
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience

      巻: 42 号: 47 ページ: 8881-8896

    • DOI

      10.1523/jneurosci.0455-22.2022

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TDP-43 Proteinopathy and Tauopathy: Do They Have Pathomechanistic Links?2022

    • 著者名/発表者名
      Riku Yuichi、Yoshida Mari、Iwasaki Yasushi、Sobue Gen、Katsuno Masahisa、Ishigaki Shinsuke
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 24 ページ: 15755-15755

    • DOI

      10.3390/ijms232415755

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathway from TDP-43-Related Pathology to Neuronal Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Lobar Degeneration2021

    • 著者名/発表者名
      Riku Yuichi、Seilhean Danielle、Duyckaerts Charles、Boluda Susana、Iguchi Yohei、Ishigaki Shinsuke、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 8 ページ: 3843-3843

    • DOI

      10.3390/ijms22083843

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Alteration of Tau metabolism through FUS in FTLD-spectrum disorders including ALS.2022

    • 著者名/発表者名
      Ishigaki, S.
    • 学会等名
      2nd Taiwan Society for Neuroscience, ALS Satellite Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] FUSの機能から再考するFTLDの病態 Redefinition of FTLD based on the molecular pathogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      石垣 診祐
    • 学会等名
      第45回日本神経科学大会(NEURO2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Modulation of liquid-liquid phase separation of Fused in Sarcoma (FUS) by oligonucleotide therapeutics2022

    • 著者名/発表者名
      石垣 診祐
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Aberrant FUS-SFPQ interactions in the neuronal nuclei in ALS and FTLD spectrum diseases, a possible pathogenesis.2021

    • 著者名/発表者名
      Ishigaki, S., Sobue, G.
    • 学会等名
      The 1st China-Japan-Korea International Meeting/ The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] FTLDスペクトラムにおけるFUSのタウ制御機構の機能的側面から考えるFTLDの新たな疾患概念2021

    • 著者名/発表者名
      石垣 診祐
    • 学会等名
      第36回日本老年精神医学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] FTLDスペクトラムにおけるFUSのタウ制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      石垣 診祐
    • 学会等名
      第62回神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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