| 研究課題/領域番号 |
23K21410
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| 補助金の研究課題番号 |
21H02838 (2021-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2021-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
石垣 診祐 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40378170)
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| 研究分担者 |
増田 章男 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (10343203)
藤岡 祐介 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (70896381)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | FTLD / FUS / SFPQ / RNP / tau / 前頭側頭葉変性症 / FTLDスペクトラム / RNA結合タンパク質 / 核酸医薬 / ALS / PSP |
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| 研究開始時の研究の概要 |
継続課題のため、記入しない。
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| 研究実績の概要 |
1）FTLDスペクトラム疾患におけるFUS/SFPQ関連RNP複合体profile変化の解明：これまでに神経細胞核内FUS/SFPQ複合体には家族性ALSの原因遺 伝子であるEWSR, MATR3など多くのRNPが含まれ、これらのALS関連RNA結合タンパク質もFUS、SFPQと同様にタウisoformを制御することを、剖検脳を用いた疾患横断的解析と神経細胞を用いた発現抑制実験を通じて見出した。FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式がFTLDスペクトラムでどのように変化しているか、剖検脳に加えて脊髄を用いた生化学的、免疫組織化学的解析からRNP profileを比較し、FUS、SFPQをはじめとしたRNPの変化が、海馬、前頭葉および脊髄の運動ニューロンレベルで変化していることを明らかにした。FUSのin vitroにおける液液相分離の評価系を構築し、ALS関連変異体でphase separationに変化が起き、dropletを形成することを確認し、同様のALS関連変異体を培養神経細胞に発現させることでRNA凝集体を形成して評価系として機能することを確認した。2）MAPTの選択的スプライシングに関与するRNPについて患者由来iPSC由来神経細胞を用いて、FUSとSFPQの局在変化を評価したところ、患者由来iPSC由来神経細胞ではそのisogenicな野生型と比較して局在性が低下していることを見出した。3）核酸医薬によるFTLDスペクトラム治療法の確立：上記までの病態メカニズム解析によって網羅的に同定したFUS/SFPQ関連RNP複合体のprofile（RNPの組み合わせ）変化、およびその標的RNA代謝変化をもとに、制御可能なoligonucleotideについてのスクリーニングを行って、候補となる核酸配列を同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式について、免疫組織化学実験を行ったあとのシグナルの定量解析が抗体のロット不良に関連したトラブルシュートが必要となり、遅延した。
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| 今後の研究の推進方策 |
論文化に必要なデータの収集を急ぎ、論文化を目指す。
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