ダウン症候群に伴う急性巨核芽球性白血病発症の分子機構の解明と分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K21429
• 補助金の研究課題番号: 21H02877 (2021-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2021-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学研究科, 特任教授 (20168339)
• 研究分担者: 照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00333740) ; 工藤 耕 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (20455728) ; 土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731) ; 金崎 里香 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882) ; 佐藤 知彦 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (70587005)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2024年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2024年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: ダウン症候群 / 急性巨核芽球性白血病 / GATA1 / MYC / 分子標的療法 / TAM

研究開始時の研究の概要

ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL)に進展する。我々は、TAMにコヒーシン等の遺伝子異常が加わりDS-AMKLに進展することを発見した。我々はさらに多数例について解析し、DS-AMKLの新規原因遺伝子を10種類以上見出した。本研究では、新規遺伝子変異の機能解析とその結果に基づく治療法の開発を異なる３つのシステム（DS-AMKL細胞株、遺伝子改変マウス、ゼノグラフトモデル）を用いて行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにする。

研究実績の概要

ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL)に進展する。我々は、DS-AMKLの新規原因遺伝子を10種類以上見出した。本研究では、新規遺伝子変異の機能解析とその結果に基づく治療法の開発を異なる３つのシステム（DS-AMKL細胞株、遺伝子改変マウス、ゼノグラフトモデル）を用いて行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにする。令和5年度は以下の解析を行った。
1. RUNX1遺伝子の機能解析：ヘテロRUNX1-PTDノックイン (RKI) マウスは、白血病を高率に発症したが、AMKLの発症はなく、DS-AMKLの完全なモデルにはなっていなかった。TAMはGATA1変異のためにN末端を欠いたGATA1のアイソフォーム (GATA1s) のみを発現する。そこで、Gata1sとRunx1-PTDを共発現するモデルマウスを作成するため、TAMやML-DSでも見られる「GATA1のエクソン2が欠失した変異」を導入したマウスを入手し、ヘミ接合体（♂）の作成に成功した。現在、ホモ接合体（♀）を作成するため、ヘミ接合体（♂）とヘテロ接合体 (♀)の交配を行なっている。
2.予後不良因子の同定：新規治療開発が必要な予後不良群を同定するために、遺伝子変異と予後との関連を解析した。同一の治療プロトコール（ML-DSに対する前方視的臨床研究JPLSG AML-D05とAML-D11）で治療された177例のML-DSの予後解析から、予後不良に関係するドライバー遺伝子（CDKN2A、TP53、ZBTB7A、JAK2）を発見した。特に、CDKN2Aの欠失とTP53変異は最大の予後不良因子であることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Antileukemic effect of azacitidine, a DNA methyltransferase inhibitor, on cell lines of myeloid leukemia associated with Down syndrome (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tatsuhiko、Kudo Ko、Kanezaki Rika、Yuzawa Kentaro、Toki Tsutomu、Okuse Ryo、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Terui Kiminori、Ito Etsuro
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 132 ページ: 104179-104179
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2024.104179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient erythroblastopenia due to a GATA1 variant in an infant female (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Motoi、Tomoda Takahiro、Mizuo Ami、Isoda Takeshi、Egawa Makiko、Yoshida Masayuki、Toki Tsutomu、Kudo Ko、Terui Kiminori、Ito Etsuro、Morio Tomohiro、Takagi Masatoshi
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 71 号: 3
  • DOI: 10.1002/pbc.30834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 62 号: 7 ページ: 412-422
  • DOI: 10.1002/gcc.23147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcome of hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia not in remission enrolled in JACLS ALL-02 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yano Mio、Ishida Hisashi、Hara Junichi、Kawaguchi Hiroshi、Ito Etsuro、Moriya-Saito Akiko、Hashii Yoshiko、Deguchi Takao、Miyamura Takako、Sato Atsushi、Hori Hiroki、Horibe Keizo、Imamura Toshihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 号: 3 ページ: 364-373
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03626-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variant spectrum of PIEZO1 and KCNN4 in Japanese patients with dehydrated hereditary stomatocytosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara E, Shimojima Yamamoto K, Ogura H, Aoki T , Utsugisawa T, Azuma K, Akagawa H, Watanabe K, Muraoka M, Nakamura F, Kamei M, Tatebayashi K, Shinozuka J, Yamane T, Hibino M, Katsura Y, Nakano-Akamatsu S, Kadowaki N, Maru Y, Etsuro Ito E, Ohga S, Yagasaki H, Morioka I, Yamamoto T and Kanno H.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 10 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00235-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism of KIT gene regulation by GATA1 lacking the N-terminal domain in Down syndrome-related myeloid disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanezaki Rika、Toki Tsutomu、Terui Kiminori、Sato Tomohiko、Kobayashi Akie、Kudo Ko、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Kawaguchi Koji、Watanabe Kenichiro、Ito Etsuro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 20587-20587
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25046-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Analysis of Pheochromocytoma and Paraganglioma Complicating Cyanotic Congenital Heart Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Tatsuki、Fujii Yoichi、Kakiuchi Nobuyuki、Shiozawa Yusuke、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro、Ootani Katsuki、Ito Etsuro、Tanaka Tomoaki、Watanabe Kenichiro、Yoshida Yusaku、Kimura Noriko、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Tanaka Hiroko、Miyano Satoru、Ogawa Seishi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 107 号: 9 ページ: 2545-2555
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dyserythropoietic anaemia with an intronic GATA1 splicing mutation in patients suspected to have Diamond‐Blackfan anaemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Akie、Ohtaka Ryusei、Toki Tsutomu、Hara Junichi、Muramatsu Hideki、Kanezaki Rika、Takahashi Yuka、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Kudo Ko、Sasaki Shinya、Yoshida Taro、Utsugisawa Taiju、Kanno Hitoshi、Yoshida Kenichi、Nannya Yasuhito、Takahashi Yoshiyuki、Kojima Seiji、Miyano Satoru、Terui Kiminori、et al.
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 号: 1 ページ: 163-167
  • DOI: 10.1002/jha2.374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Childhood acute myeloid leukemia with 5q deletion and HNRNPH1-MLLT10 fusion: the first case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo Ko、Kubota Yasuo、Toki Tsutomu、Kanezaki Rika、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Shiba Norio、Tomizawa Daisuke、Adachi Souichi、Yoshida Kenichi、Ogawa Seishi、Seki Masafumi、Takita Junko、Ito Etsuro、Terui Kiminori
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 号: 10 ページ: 3162-3166
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ribosomal protein L5 facilitates rDNA-bundled condensate and nucleolar assembly (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumori Haruka、Watanabe Kenji、Tachiwana Hiroaki、Fujita Tomoko、Ito Yuma、Tokunaga Makio、Sakata-Sogawa Kumiko、Osakada Hiroko、Haraguchi Tokuko、Awazu Akinori、Ochiai Hiroshi、Sakata Yuka、Ochiai Koji、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、Goldberg Ilya G、Tokunaga Kazuaki、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 号: 7 ページ: 1-18
  • DOI: 10.26508/lsa.202101045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 造血不全と<i>TP53</i>活性化変異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 悦朗
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 9 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.1115
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRAFV600E-positive cells as molecular markers of bone marrow disease in pediatric Langerhans cell histiocytosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Kudo, Tsutomu Toki, Rika Kanezaki, and Etsuro Ito
  • 雑誌名: Haematologica 巻: epub ahead 号: 7 ページ: 000-000
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.279857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic diagnosis of thirteen Japanese patients with hereditary spherocytosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Keiko Shimojima、Utshigisawa Taiju、Ogura Hiromi、Aoki Takako、Kawakami Takahiro、Ohga Shoichi、Ohara Akira、Ito Etsuro、Yamamoto Toshiyuki、Kanno Hitoshi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00179-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolated Bone Recurrence of Medulloblastoma With MYCN Amplification and TP53 Loss: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuka、Kudo Ko、Ogawa Kaoru、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Kobayashi Akie、Ito Tatsuya、Yamamoto Tatsuya、Asano Kenichiro、Ohkuma Hiroki、Kurose Akira、Ito Etsuro、Terui Kiminori
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 44 号: 2 ページ: e593-e596
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000002234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic Changes in Red Blood Cells of Diamond-Blackfan Anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Utsugisawa T, Uchiyama T, Toki T, Shimojima-Yamamoto K, Ohga S, Ito E, Kanno H
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 255 号: 1 ページ: 49-55
  • DOI: 10.1620/tjem.255.49
  • NAID: 130008088766
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性骨髄不全症候群の新知見 (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Toki T, Kamio T, Terui K
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62 号: 10 ページ: 1455-1464
  • DOI: 10.11406/rinketsu.62.1455
  • NAID: 130008113168
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Taga Takashi, Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 9 ページ: 2508-2516
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01157-w
  • NAID: 120006988564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Deguchi T, Terui K, Toki T, Watanabe T, Imaizumi T, Hama A, Iwamoto S, Hasegawa D, Ueda T, Yokosuka T, Tanaka S, Yanagisawa R, Koh K, Saito AM, Horibe K, Hayashi Y, Adachi S, Mizutani S, Taga T, Ito E, Watanabe K, Muramatsu H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 35 号: 5 ページ: 1480-1484
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01171-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Congenital Leukemia With MYB-GATA1 Fusion Gene in a Female Patient (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozono Shuichi、Yano Shoichiro、Oishi Saori、Mitsuo Miho、Nakagawa Shinichiro、Toki Tsutomu、Terui Kiminori、Ito Etsuro
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 44 号: 1 ページ: e250-e252
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000002119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Multiple Gene Polymorphisms Including Homozygous NUDT15 R139C With Thiopurine Intolerance During the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kudo Ko、Sato Tomohiko、Takahashi Yuka、Yuzawa Kentaro、Kobayashi Akie、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Shimada Jun、Otani Katsuki、Tusjimoto Shinichi、Kato Motohiro、Toki Tsutomu、Terui Kiminori、Ito Etsuro
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 43 号: 8 ページ: e1173-e1176
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000002085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of functional splicing analysis to confirm precise disease pathogenesis in Diamond-Blackfan anemia caused by intronic variants in <i>RPS19</i> (2021)
  • 著者名/発表者名: Takafuji Satoru、Mori Takeshi、Nishimura Noriyuki、Yamamoto Nobuyuki、Uemura Suguru、Nozu Kandai、Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、Muramatsu Hideki、Takahashi Yoshiyuki、Matsuo Masafumi、Yamamura Tomohiko、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Pediatric Hematology and Oncology 巻: 38 号: 6 ページ: 515-527
  • DOI: 10.1080/08880018.2021.1887984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluctuations in internal cerebral vein and central side veins of preterm infants (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Ito Y, Mikami R, Matsuo K, Kawamura N, Yamoto A, Ito E
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 63 号: 11 ページ: 1319-1326
  • DOI: 10.1111/ped.14638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Kenichi Yoshida, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Kazuko Inoue, Keita Kondo, Masato T. Kanemaki, Tomonari Matsuda, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Tatsutoshi Nakahata, Seishi Ogawa, Keigo Tanaka, Keitaro Matsuo, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 15 ページ: 2021-2032
  • DOI: 10.1182/blood.2020009111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An international retrospective study for tolerability of 6-mercaptopurine on NUDT15 bi-allelic variants in children with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 2026-2029
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.266320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with Diamond?Blackfan anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyamaishi Shun、Ogawa Seishi et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 5 ページ: 1013-1020
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01056-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 造血不全とTP53活性化変異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術総会
• [学会発表] GATA1変異によるDown症候群関連急性巨核芽球性白血病発症の仕組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [図書] 遺伝性骨髄不全症診療ガイドライン2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗、土岐力、照井君典、その他
  • 総ページ数: 91
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787825599
• [図書] 小児血液・腫瘍学 改訂第2版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗、照井君典 （日本小児血液・がん学会 編集）
  • 総ページ数: 640
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787824899