自己抗体により規定される「4つの皮膚筋炎」病型の病態解明と特異的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K21438
• 補助金の研究課題番号: 21H02942 (2021-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2021-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤本 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90272591)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2025年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2024年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 自己免疫 / 皮膚免疫 / 膠原病 / 疾患モデル / 免疫

研究開始時の研究の概要

皮膚筋炎は、皮膚および筋の炎症性変化を主徴とする自己免疫疾患であり、治療法が確立していない難病である。皮膚筋炎の概念は過去約10年 の間に飛躍的に進歩し、自己抗体により病型分類する考え方が主流となってきた。本研究は、4つの皮膚筋炎主要自己抗体、抗ARS抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1抗体、抗Mi-2抗体の抗原免疫により誘導される筋炎・間質性肺炎マウスモデルおよびヒト皮膚筋炎患者検体の両方を用いて、「4つの自己抗体により規定 される皮膚筋炎」のそれぞれの病型について、病因・病態の探索、皮膚病変を主たる対象とした疾患パスウェイ解析、個別特異的治療法の探索と確立 の3つの面から研究を行う。

研究実績の概要

抗melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) 抗体陽性皮膚筋炎は、予後不良の急速進行性間質性肺疾患の合併が特徴である。MDA5リコンビナントタンパクをアジュバントとともに免疫してからPoly(I:C)の吸入により間質性肺炎を誘発するマウスモデルを作成し、その発症機序について検討を行った。MDA5タンパクをアジュバントとともに免疫した場合には、アジュバント単独に比べて有意に重度の間質性肺疾患が惹起され、これはCD8T細胞ではなくCD4 T細胞除去により軽減し、またその病態にはIL-6の関与が重要であることが示された。また、ヒトにおける皮膚筋炎患者（抗transcriptional intermeidary factor 1 gamma抗体陽性例）の末梢血、腫瘍浸潤、および皮膚浸潤T細胞/B細胞のクローナリティについても解析を進め、そのリンパ球の表現型について解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新たなマウスモデルが確立され、またヒトにおける解析も進んでいるため

今後の研究の推進方策

マウスモデルを用いてさらに病態メカニズムの解析を進めるとともに、ヒトにおけるリンパ球のシングルセル解析を症例を増やして行う。

研究成果

• [雑誌論文] Muscle pathology of antisynthetase syndrome according to antibody subtypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanboon Jantima、Inoue Michio、Hirakawa Shinya、Tachimori Hisateru、Hayashi Shinichiro、Noguchi Satoru、Okiyama Naoko、Fujimoto Manabu、Suzuki Shigeaki、Nishino Ichizo
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: 33 号: 4
  • DOI: 10.1111/bpa.13155
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2 Cite Share International Guideline for Idiopathic Inflammatory Myopathy-Associated Cancer Screening: an International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) initiative. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oldroyd AGS, Callen JP, Chinoy H, Chung L, Fiorentino D, Gordon P, Machado PM, McHugh N, Selva-O'Callaghan A, Schmidt J, Tansley SL, Vleugels RA, Werth VP; International Myositis Assessment and Clinical Studies Group Cancer Screening Expert Group; Aggarwal R.
  • 雑誌名: Nat Rev Rheumatol. 巻: 19 号: 12 ページ: 805-817
  • DOI: 10.1038/s41584-023-01045-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Combination of Autoantibodies Predicts the Fate of Cancer-Associated Dermatomyositis (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 75 号: 7 ページ: 1085-1087
  • DOI: 10.1002/art.42472
  • 査読あり
• [雑誌論文] 59.Age distribution and prevalence in different age groups of four myositis-specific autoantibodies, including anti-ARS, anti-MDA5, anti-Mi-2, and anti-TIF1γ antibodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda-Hayakawa I, Tonomura K, Maekawa A, Kaneda E, Arase N, M Fujimoto M
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: - 号: 8 ページ: 1058-1062
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface-expressed Ro52/IgG/HLA-DR complex is targeted by autoantibodies in patients with inflammatory myopathies. (2022)
  • 著者名/発表者名: [Noriko Arase,Hideaki Tsuji,Hyota Takamatsu,Hui Jin,Hachiro Konaka,Yasuhito Hamaguchi,Kyoko Tonomura,Yorihisa Kotobuki,Ikuko Ueda-Hayakawa,Sumiko Matsuoka,Toru Hirano,Hideki Yorifuji,Hiroyuki Murota,Koichiro Ohmura,Ran Nakashima,Tomoharu Sato,Atsushi Kumanogoh,Ichiro Katayama,Hisashi Arase,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: Journal of autoimmunity 巻: 126 ページ: 102774-102774
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dermatomyositis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanboon Jantima、Inoue Michio、Saito Yoshihiko、Tachimori Hisateru、Hayashi Shinichiro、Noguchi Satoru、Okiyama Naoko、Fujimoto Manabu、Nishino Ichizo
  • 雑誌名: Neurology 巻: 98 号: 7
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000013176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Idiopathic inflammatory myopathies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lundberg IE, Fujimoto M, Vencovsky J, Aggarwal R, Holmqvist M, Christopher-Stine L, Mammen AL, Miller FW.
  • 雑誌名: Nat Rev Dis Primers 巻: 7 号: 1 ページ: 86-86
  • DOI: 10.1038/s41572-021-00321-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immune response to dermatomyositis-specific autoantigen, transcriptional intermediary factor 1γ can result in experimental myositis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okiyama N, Ichimura Y, Shobo M, Tanaka R, Kubota N, Saito A, Ishitsuka Y, Watanabe R, Fujisawa Y, Nakamura Y, Murakami A, Kayama H, Takeda K, Fujimoto M
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: N.A. 号: 9 ページ: 1201-1208
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and laboratory parameters predicting cancer in dermatomyositis patients with anti-TIF1γ antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ly NTM, Ma N, Ueda-Hayakawa I, Nguyen CTH, Anada R, Okamoto H, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 104 号: 3 ページ: 177-184
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myxovirus resistance protein 1-expressing fatal myocarditis in a patient with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis. (2021)
  • 著者名/発表者名: [Rika Sakamoto,Yorihisa Kotobuki,Saki Iga,Satoshi Nojima,Rikako Deno,Yuma Hanaoka,Kyoko Tonomura,Eiji Kiyohara,Yukinobu Nakagawa,Ikuko Ueda-Hayakawa,Noriko Arase,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford, England) 巻: 60 号: 12 ページ: e450-e452
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of four myositis-specific autoantibodies with regulatory-approved testing in Japan: A Japanese multi-centre adult myositis patients' cohort (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda-Hayakawa I, Fujimoto M, Sato S, Murakami A, Kawakami A, Mishima M, Seishima M, Suda T, Takehara K, Mimori T, Kuwana M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 103 号: 1 ページ: 53-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.05.005
  • 査読あり