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造血幹細胞移植後の免疫寛容と組織寛容の機序の解明とその制御法の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K21439
補助金の研究課題番号 21H02944 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

豊嶋 崇徳  北海道大学, 医学研究院, 教授 (40284096)

研究分担者 冨塚 一磨  東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40444640)
山田 勇磨  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60451431)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードGVHD / 炎症記憶 / 造血幹細胞移植 / 腸幹細胞 / 疲弊T細胞 / GVL / CAR-T / カルシニューリン阻害剤 / 幹細胞 / 白血病 / 慢性GVHD / ミトコンドリア / R-Spondin / Gilteriinib
研究開始時の研究の概要

造血幹細胞移植は白血病などの根治的治療であるが、移植片対宿主病(GVHD)と移植後再発が最大の問題である。本研究では我々のこれまでの研究結果に基づき、新たな視座である「免疫寛容」と「組織寛容」の観点から、GVHDと再発の制御法を開発する。免疫系ではT細胞疲弊に至るT細胞分化のプロセスの解明と、白血病細胞免疫逃避を阻止する治療法を開発し、組織寛容を高める方策として、Lgr5+腸幹細胞を標的とした幹細胞増殖因子R-Spondinの組織特異的送達を可能とする組織移行性抗体との複合バイオロジクス創薬とナノ創薬によるT細胞機能と組織感受性の修飾法を開発する。

研究実績の概要

前年までに示した同種造血幹細胞移植マウスモデルにおけるsingle cell RNA seq(scRNAseq)解析によってカルシニューリン阻害薬(CNI)投与によって誘導されるtransitory exhausted T cell (t-Tex)の詳細を解析した。CNI投与によってドナーT細胞のC1、C10クラスターが増加した。C1クラスターは疲弊関連遺伝子(Tox, Pdcd1など)が低発現である一方エフェクター関連遺伝子(Gzmb, Cx3Cr1, Ly6cなど)が高発現であるCD8+t-Texであり、C10クラスターはCD4+t-Texと考えられた。scTCRseq解析ではこれらはoligoclonalであり、CNI投与によるアロ応答性T細胞のクローン性増殖によるものであると考えられた。これらCD8+t-Tex、CD4+t-Texに共通する細胞表面マーカーとしてLy6cを同定した。これらはCNI中止後も長期間残存し、stemnessの性格が認められた。またCNI投与後に抗PD-L1抗体を投与したところT細胞機能、殺細胞性が増強し、GVHDの増悪、GVL効果の増強がみられた。これらの結果から、GVHD予防のCNIによってドナーT細胞のアロ応答性が維持され、慢性GVHD、GVL効果を誘導することが示された。またCAR-T細胞の機能低下にフェロトーシスが関与していることを明らかにし、フェロトーシス阻害剤Fer-1をCAR-T製造培養系に添加することでTCF-1+ stem-like CAR-T細胞が増加し、殺細胞活性の増強を認めた。マウスへの投与実験ではより長期の生存が確認できた。臓器特異的GVHD治療開発のための組織特異的デリバリー創薬については、抗HER2ヒト化抗体4D5-scFv、抗マウス/ヒトGPA33ヒト抗体G9-scFv、抗マウス/ヒトEpCAMヒト抗体Ep203-scFvの作成が完了した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

世界に先駆けてCNI投与が慢性GVHD、GVL効果の発現に関連するメカニズムを示すことができ、新たなGVHD予防法開発の基盤データとなり、国際的にも注目され、各種国際学会で招待講演を行った。CAT-Tの機能低下にフェロトーシスが関与することも世界に先駆けた発見であり特許申請できた。

今後の研究の推進方策

臨床への展開を行う。CNI-induced t-Texについては臨床検体での研究を開始した。マウスとの同様のscRNAseq、scTCRseq解析を行い、CNI投与によって誘導されるクラスターの詳細な解析を行う。CAR-T細胞機能増強にはdeferoxamineを用いフェロトーシスへの影響を検討する。組織デリバリー創薬については作製できた抗体をオーガノイド培養系およびin vivoでの局在を検討する。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (43件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 7件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (27件) (うち国際学会 19件、 招待講演 13件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] Novartis Institute, Biomedical Research/Piothera SAS(スイス)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Southern California(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Zurich University/Novartis Institute, Biomedical Research/Piothera SAS(スイス)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Regensburg University/University of Cologne/University of Freiburg(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Paris/APHA Hospital Saint Louis(フランス)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] R-Spondin1 protects gastric stem cells and mitigates gastric GVHD in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation2024

    • 著者名/発表者名
      Hayase Eiko、Ara Takahide、Saito Yumika、Takahashi Shuichiro、Yoshioka Kosuke、Ohigashi Hiroyuki、Ogasawara Reiki、Yokoyama Emi、Yamakawa Tomohiro、Ebata Ko、Hasegawa Yuta、Tomizuka Kazuma、Teshima Takanori
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 8 号: 3 ページ: 725-731

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2023011034

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Calcineurin inhibitor inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT2023

    • 著者名/発表者名
      Senjo Hajime、Harada Shinpei、Kubota Shimpei I.、Tanaka Yuki、Tateno Takahiro、Zhang Zixuan、Okada Satomi、Chen Xuanzhong、Kikuchi Ryo、Miyashita Naoki、Onozawa Masahiro、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Hasegawa Yuta、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Hasegawa Yoshinori、Murakami Masaaki、Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 142 号: 5 ページ: 477-492

    • DOI

      10.1182/blood.2023019875

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mocravimod, a Selective Sphingosine-1-Phosphate Receptor Modulator, in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Malignancy2023

    • 著者名/発表者名
      Dertschnig Simone、Gergely Peter、Finke Jurgen、Schanz Urs、Holler Ernst、Holtick Udo、Socie Gerard、Medinger Michael、Passweg Jakob、Teshima Takanori、Stylianou Christos、Oehen Stephan、Heim Dominik、Bucher Christoph
    • 雑誌名

      Transplantation and Cellular Therapy

      巻: 29 号: 1 ページ: 41.e1-41.e9

    • DOI

      10.1016/j.jtct.2022.10.029

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Decreased Paneth cell α-defensins promote fibrosis in a choline-deficient L-amino acid-defined high-fat diet-induced mouse model of nonalcoholic steatohepatitis via disrupting intestinal microbiota2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Shunta、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Shimizu Yu、Ohira Shuya、Hagiwara Mizu、Song Zihao、Gan Li、Aizawa Tomoyasu、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Ouellette Andre J.、Ayabe Tokiyoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 3953-3953

    • DOI

      10.1038/s41598-023-30997-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota2022

    • 著者名/発表者名
      Chen Xuanzhong、Hashimoto Daigo、Ebata Ko、Takahashi Shuichiro、Shimizu Yu、Shinozaki Ryuga、Hasegawa Yuta、Kikuchi Ryo、Senjo Hajime、Yoneda Kazuki、Zhang Zixuan、Harada Shinpei、Hayase Eiko、Ara Takahide、Ohigashi Hiroyuki、Iwakura Yoichiro、Nakamura Kiminori、Ayabe Tokiyoshi、Teshima Takanori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 48 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1073/pnas.2211230119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gilteritinib enhances graft-versus-leukemia effects against FLT3-ITD mutant leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zixuan、Hasegawa Yuta、Hashimoto Daigo、Senjo Hajime、Kikuchi Ryo、Chen Xuanzhong、Yoneda Kazuki、Sekiguchi Tomoko、Kawase Tatsuya、Tsuzuki Hirofumi、Ishio Takashi、Ara Takahide、Ohigashi Hiroyuki、Nakagawa Masao、Teshima Takanori
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplantation

      巻: - 号: 5 ページ: 775-780

    • DOI

      10.1038/s41409-022-01619-4

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Graft-versus-host disease: a disorder of tissue regeneration and repair2021

    • 著者名/発表者名
      Chakraverty R, Teshima T
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 138 号: 18 ページ: 1657-1665

    • DOI

      10.1182/blood.2021011867

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nonclassical manifestations of acute GVHD2021

    • 著者名/発表者名
      Zeiser R, Teshima T
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 138 号: 22 ページ: 2165-2172

    • DOI

      10.1182/blood.2021012431

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The Pathophysiology and Treatment of Graft-Versus-Host Disease: Lessons Learnt From Animal Models2021

    • 著者名/発表者名
      Teshima T, Hill GR
    • 雑誌名

      Front Immunol

      巻: 12 ページ: 715424-715424

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.715424

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 分子標的薬による移植片対白血病効果の促進2024

    • 著者名/発表者名
      橋本 大吾
    • 学会等名
      第46回日本造血・免疫細胞療法学会総会. 2024年3月.東京.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Alloreactive T-cell targets tissue stem cells and impairs tissue homeostasis in GVHD after allogeneic stem cell transplantation.2024

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      The 21th IRCMS Symposium on the Dynamics and Development of Normal and Malignant Hematopoietic Stem Cells. 2024年2月.Kumamoto, Japan
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 造血幹細胞移植アップデート2023

    • 著者名/発表者名
      豊嶋 崇徳
    • 学会等名
      第65回日本小児血液学会. 2023年10月.札幌.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 成人白血病における画期的治療法の新展開2023

    • 著者名/発表者名
      豊嶋 崇徳
    • 学会等名
      第85回日本血液学会学術集会. 2023年10月.東京.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] CNI inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT2023

    • 著者名/発表者名
      Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shimpei I Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami and Takanori Teshima
    • 学会等名
      第85回日本血液学会学術集会. 2023年10月.東京.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 真菌感染とGVHDのクロストーク2023

    • 著者名/発表者名
      豊嶋 崇徳
    • 学会等名
      第1回北海道医真菌研究会. 2023年10月.札幌.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] T-cell exhaustion and GVHD/GVL2023

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      Joint ASTCT + EBMT Basic and Translational Scientific Meeting. 2023年5月.Sitges, Spain
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] T-cell exhaustion and GVHD/GVL2023

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      Advances in Stem Cell Transplantation and Cell Therapy. 2023年6月.Freiburg, Germany
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Tales from the intestinal crypt2023

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      Hans Messner Allogeneic Transplant Program Academic Activity Round. 2023年7月.Toronto, Canada
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] CNIs induce transitory-exhausted donor T cells and inhibit tolerance induction after allogeneic SCT2023

    • 著者名/発表者名
      Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shimpei I Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada, Zixuan Zhang, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami and Takanori Teshima
    • 学会等名
      13th Japan Society of Hematology International symposium 2023 in Tsukuba 2023年7月.Tsukuba, Japan
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] New insights into the pathophysiology of GVHD2023

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      The International Congress of BMT 2023. 2023年9月.Busan, Korea
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The role of microbiota in immunity and hematopoiesis after HSCT2023

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto D
    • 学会等名
      28th Annual Meeting of Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group 2023年10月.Semarang, Indonesia
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Delayed Initiation of Calcineurin Inhibitor Is Critical for Tolerance Induction By Posttransplant Cyclophosphamide2023

    • 著者名/発表者名
      Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Satomi Okada, Shimpei I. Kubota, Ayumu Ito, Yumika Saito, Toru Miyajima, Wenyu Li, Zixuan Zhang, Shinpei Harada, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Yoshihiro Inamoto, Masaaki Murakami, Takahiro Fukuda, and Takanori Teshima
    • 学会等名
      65th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition 2023 2023年12月.San Diego
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] GVHD Targets Organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells via a TGF-b-Dependent Manner2022

    • 著者名/発表者名
      Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, and Takanori Teshima
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会 (福岡, 10月15日): Plenary
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT2022

    • 著者名/発表者名
      Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shinpei Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada , Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami, DVM., Ph.D. and Takanori Teshima
    • 学会等名
      64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日): ASH Abstract Achievement Award
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Intercellular Mitochondrial Transfer Enhances Metabolic Fitness and Anti-Tumor Effects of CAR T Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shinpei Harada, Daigo Hashimoto, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Masashi Suganuma, Rick C. Tsai, and Takanori Teshima.
    • 学会等名
      64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日): ASH-JSH Abstract Achievement Award
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel insights into biology and treatment of acute GVHD2022

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      The 3rd Annual Meeting of Indian Society for Blood & Marrow Transplantation. 2022年4月8日.Web
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Tales from the intestinal crypt2022

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      Tandem Meetings 2022: Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR. 2022年4月23日.Salt lake city
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Tissue stem cell injury in graft vs host disease2022

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      Australia Centre for Blood Transplant and Cell Therapies Webinar Series. 2022年6月14日.Web
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Treatment for steroid-refractory chronic GVHD2022

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      The International Congress of BMT 2022. 2022年9月2日.Busan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Novel insights in biology and treatment of acute GVHD2022

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      The 27th Congress of Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation. 2022年10月8日.Kochi, India
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Novel approach in GVHD prophylaxis2021

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      26th Annual Meeting of Asian Pacific Blood and Marrow Transplantation
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Intestinal goblet cell and IL-25 in intestinal GVHD2021

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      International Congress of Bone Marrow Transplantation 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Pathogensis of GVHD -from bench to bedside-2021

    • 著者名/発表者名
      Teshima T
    • 学会等名
      中日血液専門家検討会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] GVHD targets organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells Via a TGF-β-Dependent Manner2021

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Y, Hashimoto D, Kikuchi R, Zhang Z, Senjo H, Sekiguchi S, Eiko Hayase E, Tateno T, Yokoyama E, Takahashi S, Chen X, Yoneda K, Ohigashi H, Ara T, and Teshima T
    • 学会等名
      63nd American Society of Hematology Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Gilteritinib Enhances Graft-Versus-Leukemia Effects Against FLT3-ITD+ Leukemia after Mouse Allogeneic HSCT2021

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Y, Zhang Z, Kikuchi R, Chen X, Yoneda Y, Senjo H, Sekiguchi T, Kawase T, Tsuzuki H, Ishio T, Ohigashi H, Nakagawa M, Hashimoto D, Teshima T
    • 学会等名
      Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASBMT and CIBMTR 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ギルテリチニブはマウスFLT3-ITD陽性白血病に対する移植片対白血病効果を促進する2021

    • 著者名/発表者名
      張紫, 長谷川祐太, 菊池遼, 陳炫仲, 米田和樹, 千丈創, 関口智子, 川瀬竜也, 續啓史, 石尾崇, 大東寛幸, 中川雅夫, 橋本大吾, 豊嶋崇徳
    • 学会等名
      第43回日本造血免疫細胞療法学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] フェロトーシス阻害剤を用いたキメラ抗原受容体遺伝子導入T(CAR-T)細胞療法の有効性改善の方法2023

    • 発明者名
      豊嶋 崇徳
    • 権利者名
      豊嶋 崇徳
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] ミトコンドリア製剤を用いた免疫細胞機能修飾法の開発とその利用法(仮称)2022

    • 発明者名
      豊嶋 崇徳
    • 権利者名
      豊嶋 崇徳
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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