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乳歯歯髄幹細胞によるヒルシュスプルング病と類縁疾患の病因解明および根治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K21447
補助金の研究課題番号 21H02993 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関福岡医療短期大学

研究代表者

田口 智章  福岡医療短期大学, 歯科衛生学科, 学長 (20197247)

研究分担者 田尻 達郎  九州大学, 医学研究院, 教授 (80304806)
松浦 俊治  九州大学, 医学研究院, 准教授 (10532856)
梶岡 俊一  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (90274472)
山座 孝義  九州大学, 歯学研究院, 教授 (80304814)
山座 治義  鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (30336151)
孝橋 賢一  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (10529879)
樗木 晶子  福岡看護大学, 看護学部, 教授 (60216497)
吉丸 耕一朗  九州大学, 大学病院, 講師 (60711190)
松尾 忠行  福岡医療短期大学, 歯科衛生学科, 教授 (00258584)
中園 栄里  福岡医療短期大学, 歯科衛生学科, 講師 (10343732)
河野 淳  九州大学, 大学病院, 助教 (90758418)
桐野 浩輔  九州大学, 大学病院, 助教 (00621707)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
キーワードヒルシュスプルング病 / ヒルシュスプルング病類縁疾患 / 腸管神経節細胞 / ヒト乳歯歯髄幹細胞 / 再生医療 / 腸管神経節細胞僅少症 / 慢性特発性偽性腸閉塞症 / 間葉系細胞 / 腸管不全
研究開始時の研究の概要

継続課題のため、記入しない。

研究実績の概要

当該年度は、3年目として、以下の解析を計画した。(1) hypoganglionosis(hypo)モデルマウス(JF1マウス)の病理学的表現型の確認。(2) Tissue Organ Bathを用いた腸管蠕動評価。(3)hypo SHEDをJF1マウスに移植し、その効果を解析。
(1)に関しては、JF1マウスとB6の結腸を用いて腸管神経節細胞の数を比較した。具体的には結腸を上行結腸からS状結腸腹膜翻転部までを4分割し、それぞれ1stPC、2ndPC、1stDC、2ndDCとし、1stPC、2ndPCを評価対象とした。それぞれの部位を抗HuC/D抗体を用いて腸管神経節細胞数を計測し比較した。その結果2ndPCにおいて神経節細胞がJF1マウスで有意に少ないことを確認できた。
(2)に関しては、組織学的評価と同様に結腸を4分割しそれぞれの部位に対して、ペースメーカー波形としてslow waveとアセチルコリン・エンドセリン1・高濃度カリウム・一酸化窒素による刺激を行いその反応を比較した。Slow waveはJF1マウスにおいて不規則で高頻度に出現していた。エンドセリン刺激による収縮反応はいずれの部位でも有意にJF1マウスで減弱していた。アセチルコリンによる刺激では部位により差は認めるがJF1マウスにおいて収縮反応が減弱していた。
(3)に関しては、モデルマウスの繁殖・系統維持に難渋したため、実際に移植を行うことができなかった。4年次以降にて、健常児由来および患児由来SHEDを用いた移植効果解析を開始する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

以下の5項目が当研究のタスクである。
[1] 患児由来SHEDを用いた全ゲノム解析・RNAseqによる遺伝子的背景の解析[2] 患児由来SHEDの幹細胞生物学的解析[3] 患児由来SHEDを用いた疾患モデルマウスにおける細胞移植効果の解析 [4] [1][2]の解析結果を踏まえたゲノム編集技術による患児由来SHEDの機能改善 [5] 産学官連携によるシームレスな早期臨床試験の実現。
中でも、[2]は順調に進んでおり、hypoSHEDのMSCとしての性質の確認を済ませている。具体的にはpopulation doubling assay、colony forming unit assayにより増殖能を確認し、軟骨細胞・骨芽細胞・脂肪細胞への分化誘導を確認して多能性を確認し、flow cytometryにより細胞表面抗原を確認した。[3] 細胞移植前の評価として疾患モデルマウスの表現型の確認を済ませた。健常児由来SHEDおよび患児由来SHEDの移植の系は技術的な面での確立はしているものの本年度はマウスの繁殖の点で困難が発生した。[5]に関しては、常に連携をとっている。したがって、やや遅れているものの概ね順調である。

今後の研究の推進方策

次年度モデルマウスの個体数を増やしたのちに患児由来SHED移植を行い、治療効果を確認する。群としては、B6マウス群、JF1-PBS群、JF1-患児由来SHED移植群、JF1-健常児由来 SHED移植群を予定し、以下の方策を遂行予定である。
①腸管蠕動評価:Tissue Organ BathやMEAを用いた生理学的評価(ACh, ET1, NO, 電気的刺激, ペースメーカー波形の評価)
②病理組織学的/分子生物学的評価: 神経節細胞数・神経線維密度・カハール細胞面積(免疫染色)、蛋白発現量の解析(qPCR, ELISA)が予定する解析である。患児由来SHEDと健常児SHEDの治療効果の結果次第で実験計画を順次練る。
臨床グレードの疾患特異的SHEDの作成に関して以下に述べる。我々は、臨床試験のための議論/ミーティングを定期的に執り行っている。今後も、GMPに基づいたSHEDの作成をすすめ、AROや産学官連携を強める。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (18件) (うち国際共著 2件、 査読あり 18件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Chronic intestinal pseudo-obstruction due to adult-onset acquired isolated hypoganglionosis with muscular atrophy in the small intestine: a case report and review of literature2024

    • 著者名/発表者名
      Tayama Sayoko、Furuta Yoki、Morito Miyuki、Naoe Hideaki、Yoshii Daiki、Uchida Yasuyuki、Yoshimaru Koichiro、Miyamoto Yuji、Taguchi Tomoaki、Tanaka Yasuhito
    • 雑誌名

      Clinical Journal of Gastroenterology

      巻: 17 号: 2 ページ: 244-252

    • DOI

      10.1007/s12328-023-01902-x

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diagnostic challenges of hypoganglionosis based on immunohistochemical method2023

    • 著者名/発表者名
      Alatas Fatima Safira、Masumoto Kouji、Nagata Kouji、Pudjiadi Antonius Hocky、Kadim Muzal、Taguchi Tomoaki、Tajiri Tatsuro
    • 雑誌名

      Translational Pediatrics

      巻: 12 号: 6 ページ: 1161-1169

    • DOI

      10.21037/tp-22-592

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cutting-edge regenerative therapy for Hirschsprung disease and its allied disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru Koichiro、Matsuura Toshiharu、Uchida Yasuyuki、Sonoda Soichiro、Maeda Shohei、Kajihara Keisuke、Kawano Yuki、Shirai Takeshi、Toriigahara Yukihiro、Kalim Alvin Santoso、Zhang Xiu-Ying、Takahashi Yoshiaki、Kawakubo Naonori、Nagata Kouji、Yamaza Haruyoshi、Yamaza Takayoshi、Taguchi Tomoaki、Tajiri Tatsuro
    • 雑誌名

      Surgery Today

      巻: Sep 号: 9 ページ: 5-5

    • DOI

      10.1007/s00595-023-02741-6

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 5.消化器疾患 ヒルシュスプルング病2023

    • 著者名/発表者名
      田口智章、吉丸耕一朗、小幡 聡
    • 雑誌名

      小児科診療ガイドライン―最新の診療指針― 第5版

      巻: ‐

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dental pulp stem cells as a therapy for congenital entero-neuropathy.2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru, K., Yamaza, Y., Kajioka, S., Sonoda, S., Yanagi, Y., Matsuura, T., Yoshizumi, J., Oda, Y., Iwata, N., Takai, C., Nakayama, S., Taguchi, T.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-022-10077-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Palisading-like arrangement of immature ganglion cell in myenteric ganglia is a unique pathological feature of immaturity of ganglia2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru Koichiro、Tamaki Akihiko、Matsuura Toshiharu、Kohashi Kenichi、Kajihara Keisuke、Irie Keiko、Hino Yuko、Uchida Yasuyuki、Toriigahara Yukihiro、Kawano Yuki、Shirai Takeshi、Oda Yoshinao、Tajiri Tatsuro、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Journal of Pediatric Surgery

      巻: 57 号: 7 ページ: 1269-1273

    • DOI

      10.1016/j.jpedsurg.2022.02.035

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunohistochemistry reveals an increased number of ganglion cells in the normal-size plexus, as a pathological feature of immaturity of ganglia2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru Koichiro、Miyoshi Kina、Kinoshita Yoshiaki、Obata Satoshi、Yanagi Yusuke、Takahashi Yoshiaki、Kajihara Keisuke、Irie Keiko、Uchida Yasuyuki、Toriigahara Yukihiro、Kawano Yuki、Kohashi Kenichi、Yoshioka Takako、Nakazawa Atsuko、Matsuura Toshiharu、Oda Yoshinao、Tajiri Tatsuro、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Comparative Clinical Pathology

      巻: 31 号: 6 ページ: 951-957

    • DOI

      10.1007/s00580-022-03390-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Targeting hepatic oxidative stress rescues bone loss in liver fibrosis2022

    • 著者名/発表者名
      Soichiro Sonoda, Sara Murata, Haruyoshi Yamaza, Ratih Yuniartha, Junko Fujiyoshi, Koichiro Yoshimaru, Toshiharu Matsuura, Yoshinao Oda, Shouichi Ohga, Tasturo Tajiri, Tomoaki Taguchi, Takayoshi Yamaza
    • 雑誌名

      Mol Metab

      巻: 66 ページ: 101599-101599

    • DOI

      10.1016/j.molmet.2022.101599

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Future Prospects of Biliary Atresia2022

    • 著者名/発表者名
      Taguchi Tomoaki、Kijima Saoko、Kuroki Madoka、Ishii Ayako、Yoshimaru Koichiro、Matsuura Toshiharu
    • 雑誌名

      Introduction to Biliary Atresia

      巻: - ページ: 329-339

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] International Collaboration in Biliary Atresia2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuura Toshiharu、Yoshimaru Koichiro、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Introduction to Biliary Atresia

      巻: - ページ: 323-328

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 第20章 消化器疾患2022

    • 著者名/発表者名
      田口智章
    • 雑誌名

      標準小児科学 第9版

      巻: - ページ: 484-522

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cholangiogenic potential of human deciduous pulp stem cell-converted hepatocyte-like cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yuniartha Ratih、Yamaza Takayoshi、Sonoda Soichiro、Yoshimaru Koichiro、Matsuura Toshiharu、Yamaza Haruyoshi、Oda Yoshinao、Ohga Shouichi、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 12 号: 1

    • DOI

      10.1186/s13287-020-02113-8

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Reevaluation of concurrent acetylcholinesterase and hematoxylin and eosin staining for Hirschsprung’s disease2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru Koichiro、Matsuura Toshiharu、Yanagi Yusuke、Obata Satoshi、Takahashi Yoshiaki、Kajihara Keisuke、Ohmori Atsuko、Irie Keiko、Hino Yuko、Shibui Yuichi、Tamaki Akihiko、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Pediatrics International

      巻: 63 号: 9 ページ: 1095-1102

    • DOI

      10.1111/ped.14596

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biliary atresia-specific deciduous pulp stem cells feature biliary deficiency2021

    • 著者名/発表者名
      Sonoda Soichiro、Yoshimaru Koichiro、Yamaza Haruyoshi、Yuniartha Ratih、Matsuura Toshiharu、Yamauchi-Tomoda Erika、Murata Sara、Nishida Kento、Oda Yoshinao、Ohga Shouichi、Tajiri Tasturo、Taguchi Tomoaki、Yamaza Takayoshi
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 12 号: 1 ページ: 582-582

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02652-8

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 【小児外科疾患における公費負担医療の種類と申請方法】Hirschsprung 病類縁疾患2021

    • 著者名/発表者名
      吉丸耕一朗、松浦俊治、小幡 聡、小柳和子、田口智章
    • 雑誌名

      小児外科

      巻: 53 ページ: 308-312

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acetylcholinesterase staining for the pathological diagnosis of Hirschsprung’s disease2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru Koichiro、Yanagi Yusuke、Obata Satoshi、Takahashi Yoshiaki、Irie Keiko、Omori Atsuko、Matsuura Toshiharu、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Surgery Today

      巻: 51 号: 2 ページ: 181-186

    • DOI

      10.1007/s00595-020-02055-x

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Scaffold-Free Biofabrication of Liver2021

    • 著者名/発表者名
      Yanagi Yusuke、Matsuura Toshiharu、Taguchi Tomoaki
    • 雑誌名

      Kenzan Method for Scaffold-Free Biofabrication

      巻: - ページ: 79-90

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hirschsprung病2021

    • 著者名/発表者名
      田口智章
    • 雑誌名

      クリニカルガイド 小児科 専門医の診断・治療

      巻: - ページ: 676-680

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 新生児外科の進歩と難病対策2023

    • 著者名/発表者名
      田口智章
    • 学会等名
      第33回新潟周産母子研究会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Neural intestinal disorders -Clinical and pathological aspects-2022

    • 著者名/発表者名
      Taguchi T, Uchida Y, Kajihara K, Obata S, Nagata K, Tajiri T
    • 学会等名
      Asian Association Of Pediatric Surgeons(AAPS2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Liver transplantation for Hepatoblastoma2022

    • 著者名/発表者名
      Taguchi T, Matsuura T, Tajiri T
    • 学会等名
      Asian Association Of Pediatric Surgeons(AAPS2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒト脱落乳歯歯髄幹細胞移植によるhypoganglionosisに対する新規治療法開発2022

    • 著者名/発表者名
      吉丸耕一朗、園田聡一朗、山内恵利佳、河野 淳、 松浦俊治、山座孝義、小田義直、田尻達郎、田口智章
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Hirschsprung病および類縁疾患の臨床2022

    • 著者名/発表者名
      田口智章、吉丸耕一朗、梶原啓資、内田康幸、田尻達郎
    • 学会等名
      第111回日本病理学会総会 コンパニオンミーティング神戸
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 小児腸管機能不全症における中心静脈温存のための新たなカテーテル交換方法2022

    • 著者名/発表者名
      近藤琢也、永田公二、神保教広、河野 淳、吉丸耕一朗、三好きな、江角元史郎、松浦俊治、増本幸二、田口智章、田尻達郎
    • 学会等名
      第59回日本小児外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ヒルシュスプルング病根治術における共焦点内視鏡を用いた腸管神経可視化への挑戦2022

    • 著者名/発表者名
      下島直樹、小林雅邦、樺 俊介、藤村 匠、原田 篤、家入里志、田口智章、広部誠一、岡野栄之、黒田達夫、炭山和毅
    • 学会等名
      第33回日本末梢神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Palisading-like pattern in Immaturity of Ganglia2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshimaru K, Matsuura T, Obata S, Kohashi K, Oda Y, Tajiri T, Taguchi T
    • 学会等名
      PAPS2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] A unique salvage technique using the fibrous sheath method to preserve central veins in pediatric intestinal failure2021

    • 著者名/発表者名
      Kondo T, Nagata K, Jimbo T, Kono J, Yoshimaru K, Miyoshi K, Esumi G, Matsuura T, Masumoto K, Tajiri T, Taguchi T
    • 学会等名
      PAPS2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 小児消化器外科疾患のアジア開発国への展開2021

    • 著者名/発表者名
      田口智章
    • 学会等名
      第31回東北小児消化器病研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 超短腸症候群に対するSTEPの有用性に関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      永田公二、近藤琢也、河野 淳、鳥井ケ原幸博、福田篤久、永田公二、近藤琢也、河野 淳、鳥井ケ原幸博、福田篤久、吉丸耕一朗、松浦俊治、田口智章
    • 学会等名
      第58回日本小児外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Immaturity of GangliaにおけるPalisading-like pattern -HE染色における新規病理所見-2021

    • 著者名/発表者名
      吉丸耕一朗、松浦俊治、小幡 聡、梶原啓資、大森淳子、入江敬子、日野祐子、玉城昭彦、渋井勇一、孝橋賢一、小田義直、田口智章
    • 学会等名
      第58回日本小児外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] シンポジウム2:腸管神経再生;基礎研究から臨床応用まで「腸管神経再生の過去・現在・未来」2021

    • 著者名/発表者名
      吉丸耕一朗、桐野浩輔、松浦俊治、田口智章
    • 学会等名
      第58回日本小児外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] hypoganglionosisに対するヒト脱落乳歯歯髄幹細胞移植による新規治療法開発2021

    • 著者名/発表者名
      吉丸耕一朗、園田聡一朗、山内恵利佳、河野 淳、松浦俊治、山座孝義、小田義直、田尻達郎、田口智章
    • 学会等名
      第37回日本小児外科学会秋季シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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