がん化学放射線療法再発症例における腫瘍合成致死誘導治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 23K21471
• 補助金の研究課題番号: 21H03070 (2021-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2021-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 小村 和正 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10789853)
• 研究分担者: 辻川 和丈 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (10207376) ; 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914) ; 谷口 高平 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (70779686) ; 吉見 昭秀 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80609016) ; 松井 佑介 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 准教授 (90761495)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2024年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 化学放射線療法 / がん / 耐性 / 腫瘍合成致死 / 薬剤耐性 / オミックスデータ

研究開始時の研究の概要

継続課題の為、記入しない。

研究実績の概要

本研究では、申請者機関に特徴的な化学放射線療法施行症例でのオミックスデータ構築をまず大きなマイルストーンに設定し、研究を進めている。尿路上皮がん検体について、手術時からの臨床検体をRNA-later保存液保管としてバーコード管理を進めてきた。今回約500例でのリボソームRNA除去ライブラリーとwhole exome seq library作製を進めており、Novaseq6000による大規模シーケンスを実行した。
SHIROKANEパイプラインへの登録保存からgenomonによるcurationを完了し、TCGAを超える規模の世界最大級のオミックスデータ解析の準備が完了した。
約500例のうち、化学放射線療法210例、免疫チェックポイント阻害薬使用例70例となっており、多彩な臨床治療とその奏功の関係性を解析できる理想的なデータ構築が実現できている。
特定のMolecular subtypeとdriver gene alterationの相関を明らかにし、化学放射線療法症例でのexceptional responderに焦点を充てた解析を行っている。派生する研究プロジェクトの解析結果として、血中neutrophil-lymphocyte ratio (NLR)とtertially lymphoid structure (TLS)有無による免疫チェックポイント阻害薬奏功の関係性を解析した。解析可能検体であった100例のうちNLR中央値で2群に分けたところ、NLR低値の症例ではチェックポイント阻害薬奏功率が高いのに対し、NLR高値ではチェックポイント阻害薬の奏功率は0％であった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

派生データを使用した発表論文を2報、Cancer Science, Molecular Cancerに報告しており、研究は順調に進捗している。

今後の研究の推進方策

Codexフェノサイクラーによるオリゴバーコードを使用した多重免疫染色システムを用いて、500例のtissue microarrayを40種類以上の多重免疫染色をおこなう免疫微小環境アトラスの作製を行う計画を準備している段階である。

研究成果

• [雑誌論文] The Impact of FGFR3 Alterations on the Tumor Microenvironment and the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Bladder Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K, Hirosuna K, Tokushige S, Nishimura K, Ishida M, Hayashi T, Ura A, Ohno T, Yamazaki S, Nakamori K, Kinoshita S, Tsujino T, Maenosono R, Ajiro M, Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T, Taniguchi K, Tanaka T, Takahara K, Konuma T, Inamoto T, Hirose Y, Ono F, Shiraishi Y, Yoshimi A#, Azuma H.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 185-185
  • DOI: 10.1186/s12943-023-01897-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antitumor effects of chemically modified miR-143 lipoplexes in a mouse model of pelvic colorectal cancer via myristoylated alanine-rich C kinase substrate downregulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Arima Jun、Taniguchi Kohei、Sugito Nobuhiko、Heishima Kazuki、Tokumaru Yoshihisa、Inomata Yosuke、Komura Kazumasa、Tanaka Tomohito、Shibata Masa-Aki、Lee Sang-Woong、Akao Yukihiro
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Nucleic Acids 巻: 34 ページ: 102079-102079
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2023.102079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid structure and neutrophil?lymphocyte ratio coordinately predict outcome of pembrolizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K,Tokushige S, Ishida M, Hirosuna K,Yamazaki S,Nishimura K,Ajiro M,Ohno T,Nakamori K,Kinoshita S,Tsujino T, Maenosono R,Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T,Taniguchi K,Tanaka T,Takahara K, Inamoto T,Hirose Y, Ono F,Shiraishi Y,Yoshimi A,Azuma H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 12 ページ: 4622-31
  • DOI: 10.1111/cas.15976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent palliative radiation with pembrolizumab for platinum-refractory urothelial carcinoma is associated with improved overall survival (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamori K, Yamazaki S, Komura K, Fukuokaya W, Adachi T, Hirasawa Y, Hashimoto T, Yoshizawa A, Ohno T, Yano Y, Nishimura K, Tokushige S, Uchimoto T, Yamamoto S, Iwatani K, Urabe F, Mori K, Yanagisawa T, Tsuduki S, Takahara K, Inamoto T, Miki J, Kimura T, Ohno Y, Shiroki R, Azuma H.
  • 雑誌名: Clin Transl Radiat Oncol. 巻: 39 ページ: 5659-5659
  • DOI: 10.1016/j.ctro.2022.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum C-reactive Protein Level Predicts Overall Survival for Clear Cell and Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated with Ipilimumab plus Nivolumab. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Ohno T, Komura K, Fukuokaya W, Uchimoto T, Adachi T, Hirasawa Y, Hashimoto T, Yoshizawa A, Yamazaki S, Tokushige S, Nishimura K, Tsujino T, Nakamori K, Yamamoto S, Iwatani K, Urabe F, Mori K, Yanagisawa T, Tsuduki S, Takahara K, Inamoto T, Miki J, Kimura T, Ohno Y, Shiroki R, Azuma H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 22 ページ: 5659-69
  • DOI: 10.3390/cancers14225659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia regulates tumour characteristic <scp>RNA</scp> modifications in ovarian cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Monoe Yuya、Miyamoto Shunsuke、Jingushi Kentaro、Tanimoto Masaya、Tanaka Tomohito、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide、Tsujikawa Kazutake
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 290 号: 8 ページ: 2085-2096
  • DOI: 10.1111/febs.16688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-Term Outcomes of Laparoscopic and Open Distal Pancreatectomy Using Propensity-Score Analysis: A Real-World Retrospective Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ota Masato、Asakuma Mitsuhiro、Taniguchi Kohei、Ito Yuri、Komura Kazumasa、Tanaka Tomohito、Yamakawa Kazuma、Ogura Takeshi、Nishioka Daisuke、Hirokawa Fumitoshi、Uchiyama Kazuhisa、Lee Sang-Woong
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: Publish Ahead of Print 号: 4 ページ: e805-e811
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000005758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Re‐challenging chemotherapy after pembrolizumab in platinum‐refractory urothelial carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto Taizo、Fukushima Tatsuo、Komura Kazumasa、Fukuokaya Wataru、Adachi Takahiro、Mori Keiichiro、Yanagisawa Takafumi、Tsuduki Shunsuke、Takahara Kiyoshi、Inamoto Teruo、Miki Jun、Kimura Takahiro、Ohno Yoshio、Shiroki Ryoichi、Egawa Shin、Azuma Haruhito
  • 雑誌名: BJU International 巻: 131 号: 4 ページ: 477-85
  • DOI: 10.1111/bju.15893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of the fluctuation in the neutrophil lymphocyte ratio at 6 weeks of pembrolizumab treatment is specific to the clinical response in metastatic urothelial carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Nakamura K, Komura K, Fukuokaya W, Yano Y, Nishimura K, Kinoshita S, Nishio K, Fukushima T, Nakamori K, Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Takahara K, Inamoto T, Kimura T, Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: Urologic oncology 巻: 40 号: 7 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.02.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effectiveness of pembrolizumab in patients with urothelial carcinoma receiving proton pump inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuokaya W,Kimura T,Komura K,Uchimoto T,Nishimura K,Yanagisawa T,Kosuke Y,Kagenori I,Fumihiko I,Shunsuke U,Shoji T,Naoki K,Shoichiro T,Mukai S,Oyamad Y,Abe H,Kamoto T,Azuma H,Miki J,Egawa S.
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 22 号: 7 ページ: 346.e1-346.e8
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.02.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of pembrolizumab and comprehensive CD274/PD-L1 profiles in patients previously treated with chemoradiation therapy as radical treatment in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura ｋ, Nishio K, Hirosuna K,Komura K, Hayashi T,Fukuokaya W, Ura A,Uchimoto T, Nakamura K, Fukushima T,Yano Y,Takahashi N, Nakamori K, Kinoshita S,Matsunaga T, Tsutsumi T,Tsujino T,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H, Takahara K,Inamoto T,Hirose Y,Kimura T,Egawa S,Azuma H.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 10 号: 1 ページ: e003868-e003868
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003868
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高～超高リスク膀胱がんの根治を目指した未来の治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小村和正、辻野拓也、稲元輝生、東治人.
  • 学会等名: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] The Association of FGFR Genetic Alternation with CD274/PD-L1 Profi ling in Bladder Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Komura
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FGFR muts/fusion-CD274/PD-L1のマルチオミクス解析～最適化医療応用の可能性～ (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Komura
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic Utility of ATM Inhibitor to Chemoradiation-Resistant Urothelial Carcinoma with Aberrant BUBR1 Expression. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Komura.
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [産業財産権] 表在性膀胱がん浸潤性に関わる因子解明 (2023)
  • 発明者名: 石田 光明
  • 権利者名: 小村和正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023