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卵巣がんのがん・宿主多様性の解明による新たな診断・治療戦略の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K21473
補助金の研究課題番号 21H03076 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関京都大学

研究代表者

万代 昌紀  京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597)

研究分担者 濱西 潤三  京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378736)
河本 宏  京都大学, 医生物学研究所, 教授 (00343228)
奥野 恭史  京都大学, 医学研究科, 教授 (20283666)
山口 建  京都大学, 医学研究科, 講師 (20378772)
安彦 郁  独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (20508246)
滝 真奈  京都大学, 医学研究科, 助教 (20898077)
村上 隆介  京都大学, 医学研究科, 助教 (40782363)
茶本 健司  京都大学, 医学研究科, 特定教授 (50447041)
山ノ井 康二  京都大学, 医学研究科, 助教 (70868075)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード卵巣癌 / 腫瘍免疫 / 多様性 / 婦人科腫瘍学 / 婦人科がん / 免疫ゲノミクス / 子宮体癌
研究開始時の研究の概要

継続課題のため、記入しない。

研究実績の概要

本研究では、婦人科癌(子宮体癌、卵巣癌)の進展や治療経過における腫瘍局所でのがん免疫状態やがん免疫抑制機構の変化を経時的かつ統合的に解析し、新規治療開発に資する知見を得ることを目標としている。これまでに化学療法や免疫療法を行った症例に対して生検・手術病理組織のDNA解析(エクソーム解析)およびRNA解析(RNAシークエンシング)を行ない、治療効果、薬剤感受性、生命予後(無増悪生存率、全生存率)などの臨床情報との関連を調べた。特にパクリタキセルやカルボプラチンなどの薬剤感受性にかかわる遺伝子や遺伝子シグネチャー、長期無増悪生存している症例の因子なども同時に抽出した結果、サイトカインシグナルやT細胞関連遺伝子や特定の遺伝子変異や遺伝子シグネチャー(GEP)が有意に薬剤感受性や患者の予後に関連していることを見出した。一方で繰り返しの化学療法による薬剤抵抗性に関わる遺伝子発現と免疫関連遺伝子とは相関関係にはなく、独立していることがわかった。さらに同種同系マウス卵巣癌モデル(HM-1/B6C3F1マウス、ID8/B6マウ), およびマウス子宮体癌モデル(ECC/B6マウス)および、免疫不全マウス(NOD/SCIDマウス,NOGマウス)を用いて、化学療法投与前後の免疫状態の変化について、腫瘍組織の免疫染色やフローサイトメトリーおよび腫瘍浸潤免疫細胞(TIL)解析による免疫細胞分布の評価をおこなったところ、ヒト腫瘍同様に、CD8+T細胞や樹状細胞などの免疫細胞浸潤が有意に高くなることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに化学療法を行った症例に対して生検・手術病理組織のDNA解析(エクソーム解析)およびRNA解析(RNAシークエンシング)を行ない、治療効果、薬剤感受性、予後などの臨床情報との関連を調べた。特にパクリタキセルやカルボプラチンなどの薬剤感受性にかかわる遺伝子や遺伝子シグネチャー、長期無増悪生存している症例の因子なども同時に抽出した結果、サイトカインシグナルやT細胞関連遺伝子や遺伝子シグネチャー(GEP)が有意に薬剤感受性や患者の予後に関連していることを見出した。一方で(抗がん剤)薬剤抵抗性に関わる遺伝子発現と免疫関連遺伝子とは相関関係にはなく独立していることがわかった。さらに同種同系マウス卵巣癌, 子宮体癌モデルを用いて、化学療法投与前後の免疫状態の変化について腫瘍組織および腫瘍浸潤免疫細胞(TIL)解析をおこなった結果、ヒト腫瘍同様に、T細胞や樹状細胞などの免疫細胞浸潤が有意に高くなることが分かった。

今後の研究の推進方策

昨年度から引き続き、臨床検体・臨床情報収集とオミックス解析として、①腫瘍、免疫細胞を用いたゲノム多様性の解析の総括当科および関連15施設から、標準治療を行った進行・再発卵巣癌患者(n=150)の腫瘍および血液検体(末梢血単核球成分:PBMC)を収集し、それぞれのオミックス解析(ゲノム、RNAシークエンス、T/B細胞レパトア解析、サイトカインアレイ、免疫細胞分画解析)を行い、治療効果や長期予後に関連する因子を抽出する。この際に3次元培養(CTOS)やPDX(免疫不全マウスへの異種移植)によるがん細胞の解析を行う。②細菌叢ゲノム多様性解析による治療効果、予後に関わる因子の同定卵巣癌患者検体として、標準治療の前後で便および腟/子宮内の分泌物をそれぞれ採取し、ショットガンメタゲノム解析を行うことにより、菌叢の組成だけでなく、菌叢のもつ生理機能を推定し、治療効果や長期予後に相関する因子を抽出する。特に代謝や免疫に関わる遺伝子が抽出された場合、代謝産物などの解析を行う。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 3件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 8件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] A Deep Learning?Based Assessment Pipeline for Intraepithelial and Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes in High-Grade Serous Ovarian Carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Hamada Kohei、Murakami Ryusuke、Ueda Akihiko、Kashima Yoko、Miyagawa Chiho、Taki Mana、Yamanoi Koji、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Minamiguchi Sachiko、Matsumura Noriomi、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      The American Journal of Pathology

      巻: 24 号: 7 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2024.02.016

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical significance of initial symptoms in endometriosis-associated ovarian cancer2024

    • 著者名/発表者名
      Ono Maaya、Fukuda Mayu、Yamanoi Koji、Sunada Masumi、Kitamura Sachiko、Taki Mana、Horie Akihito、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      Journal of Turkish Society of Obstetric and Gynecology

      巻: 21 号: 1 ページ: 28-36

    • DOI

      10.4274/tjod.galenos.2024.59019

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Standardization of robot‐assisted pelvic lymph node dissection?Development of a common understanding of regional anatomy and surgical technique based on cross‐disciplinary discussion among colorectal surgery, urology, and gynecology2024

    • 著者名/発表者名
      Takemasa Ichiro、Hamabe Atsushi、Takenaka Atsushi、Kobayashi Hiroaki、Mandai Masaki、Kinugasa Yusuke、Saika Takashi、Shimbo Masaki、Morizane Shuichi、Sekiyama Kentaro、Togami Shinichi、Hanaoka Marie、Inoue Sena、Nagaishi Kanna、Sakai Yoshiharu、Watanabe Masahiko
    • 雑誌名

      Asian Journal of Endoscopic Surgery

      巻: 17 号: 1

    • DOI

      10.1111/ases.13274

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] An Attempt to Develop a New Treatment Strategy for Rare Refractory Gynecological Malignancies: The Japanese Gynecologic Oncology Group2023

    • 著者名/発表者名
      Shigeta S, Shimada M, Suzuki S, Kajiyama H, Oda K, Takehara K, Mandai M, Aoki D, Enomoto T, Okamoto A.
    • 雑誌名

      JMA Journal

      巻: 6 号: 4 ページ: 527-531

    • DOI

      10.31662/jmaj.2023-0024

    • ISSN
      2433-328X, 2433-3298
    • 年月日
      2023-10-16
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Time-Dependent Changes in Risk of Progression During Use of Bevacizumab for Ovarian Cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Takamatsu Shiro、Nakai Hidekatsu、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Mandai Masaki、Matsumura Noriomi
    • 雑誌名

      JAMA Network Open

      巻: 6 号: 8 ページ: 2326834-2326834

    • DOI

      10.1001/jamanetworkopen.2023.26834

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Versican provides the provisional matrix for uterine spiral artery dilation and fetal growth2023

    • 著者名/発表者名
      Sagae Yusuke、Horie Akihito、Yanai Akihiro、Ohara Tsutomu、Nakakita Baku、Kitawaki Yoshimi、Okunomiya Asuka、Tani Hirohiko、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Lydon John P.、Daikoku Takiko、Watanabe Hideto、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      Matrix Biology

      巻: 115 ページ: 16-31

    • DOI

      10.1016/j.matbio.2022.11.004

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nivolumab for malignant transformation of ovarian mature cystic teratoma2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Kayoko、Yamanoi Koji、Kanai Masashi、Okunomiya Asuka、Sagae Yusuke、Sunada Masumi、Taki Mana、Ukita Masayo、Chigusa Yoshitsugu、Horie Akihito、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Minamiguchi Sachiko、Yamamoto Noboru、Muto Manabu、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      Gynecologic Oncology Reports

      巻: 44 ページ: 101115-101115

    • DOI

      10.1016/j.gore.2022.101115

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ovarian Mucinous Carcinoma with a Yolk sac Tumor-Like Component: A Report of Three Cases with a Literature Review for Prognostic Analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Tsujimura Marina、Fujimoto Masakazu、Minamiguchi Sachiko、Miyamoto Taito、Ueda Akihiko、Hamanishi Junzo、Mandai Masaki、Haga Hironori
    • 雑誌名

      International Journal of Surgical Pathology

      巻: - 号: 5 ページ: 765-771

    • DOI

      10.1177/10668969221133346

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynamic host immunity and PD-L1/PD-1 blockade efficacy: developments after “IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer”2022

    • 著者名/発表者名
      Abiko Kaoru、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer

      巻: 128 号: 3 ページ: 461-467

    • DOI

      10.1038/s41416-022-01960-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutation burden-orthogonal tumor genomic subtypes delineate responses to immune checkpoint therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Takamatsu Shiro、Hamanishi Junzo、Brown J B、Yamaguchi Ken、Yamanoi Koji、Murakami Kosuke、Gotoh Osamu、Mori Seiichi、Mandai Masaki、Matsumura Noriomi
    • 雑誌名

      Journal for ImmunoTherapy of Cancer

      巻: 10 号: 7 ページ: e004831-e004831

    • DOI

      10.1136/jitc-2022-004831

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Polarity switching of ovarian cancer cell clusters via <scp>SRC</scp> family kinase is involved in the peritoneal dissemination2022

    • 著者名/発表者名
      Kawata Mayuko、Kondo Jumpei、Onuma Kunishige、Ito Yu、Yokoi Takeshi、Hamanishi Junzo、Mandai Masaki、Kimura Tadashi、Inoue Masahiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 10 ページ: 3437-3448

    • DOI

      10.1111/cas.15493

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Remote solid cancers rewire hepatic nitrogen metabolism via host nicotinamide-N-methyltransferase2022

    • 著者名/発表者名
      Mizuno Rin、Hojo Hiroaki、Takahashi Masatomo、Kashio Soshiro、Enya Sora、Nakao Motonao、Konishi Riyo、Yoda Mayuko、Harata Ayano、Hamanishi Junzo、Kawamoto Hiroshi、Mandai Masaki、Suzuki Yutaka、Miura Masayuki、Bamba Takeshi、Izumi Yoshihiro、Kawaoka Shinpei
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 3346-3346

    • DOI

      10.1038/s41467-022-30926-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of healthy lifestyle consciousness index for gynecological cancer patients2022

    • 著者名/発表者名
      Higashiyama Nozomi、Yamaguchi Ken、Yamamoto Yosuke、Ueda Akihiko、Inayama Yoshihide、Egawa Miho、Yamanoi Koji、Taki Mana、Ukita Masayo、Hosoe Yuko、Horie Akihito、Hamanishi Junzo、Mandai Masaki
    • 雑誌名

      Supportive Care in Cancer

      巻: 30 号: 9 ページ: 7569-7574

    • DOI

      10.1007/s00520-022-07179-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 進行・再発子宮体癌に対する真のPrecision Medicineを考える2022

    • 著者名/発表者名
      濵西 潤三
    • 学会等名
      第21回日本婦人科がん分子標的研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Immunotherapy in gynaecological cancers: Where do we stand? Ovarian cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Junzo Hamanishi
    • 学会等名
      ESMO Asia 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 市民公開講座 婦人科がん2022

    • 著者名/発表者名
      濵西 潤三
    • 学会等名
      日本臨床腫瘍学会「
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 京都府主催 「生命のがん教育授業」2022

    • 著者名/発表者名
      濵西潤三
    • 学会等名
      京都府健康福祉部健康対策課 中校生へのがん教育・啓蒙/統括
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 市民公開講座 卵巣がんを理解しよう2022

    • 著者名/発表者名
      濵西潤三
    • 学会等名
      Japan Cancer Forum 卵巣がん診療における医師と患者のコミュニケーション
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 婦人科腫瘍におけるがん免疫の最新トピックス2022

    • 著者名/発表者名
      濵西潤三
    • 学会等名
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮体癌の治療最前線2022

    • 著者名/発表者名
      濵西潤三
    • 学会等名
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム 婦人科腫瘍における3次リンパ様構造(TLS)の 臨床的意義と新規治療開発への応用2022

    • 著者名/発表者名
      濵西潤三
    • 学会等名
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 婦人科がんに対する新しい治療戦略2022

    • 著者名/発表者名
      濵西潤三
    • 学会等名
      第63回 日本臨床細胞学会総会春季大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Personalization in Gynecologic Oncology2022

    • 著者名/発表者名
      Junzo Hamanishi
    • 出版者
      Comprehensive Gynecology and Obstetrics
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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