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卵巣癌オルガノイドバンクの階層的オミクスによる難治性卵巣癌根治療法の実現

研究課題

研究課題/領域番号 23K21475
補助金の研究課題番号 21H03079 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

千代田 達幸  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40445367)

研究分担者 角田 達彦  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (10273468)
鎌谷 高志  東京医科歯科大学, M&Dデータ科学センター, 講師 (90645764)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
キーワード卵巣癌 / オルガノイド / ゲノム / トランスクリプトーム / マルチオミクス / オミクス / 薬剤スクリーニング
研究開始時の研究の概要

Homologous recombination deficiency(HRD)のない卵巣癌および明細胞癌は化学療法の効果が低く、また効果的な分子標的薬は存在しない。本研究はこれらの難治性卵巣癌に対する革新的な治療薬開発と再発を防ぐ革新的な治療戦略を、卵巣癌オルガノイドバンクを用いて実現する。難治性卵巣癌から作成したオルガノイドを用いて薬剤スクリーニングを行い、薬剤感受性とゲノム、トランスクリプトームを階層的に統合解析し新規バイオマーカーに基づく薬剤を開発する。さらにはMinimal residual disease (MRD)における変化を明らかにし、MRDを根絶する革新的治療法を考案する。

研究実績の概要

前年度までにボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害薬が明細胞癌(CCC)オルガノイドに効果的な薬剤であることがわかった。1つのみプロテアソーム阻害薬に耐性なCCCオルガノイドがあり、他の8つのCCCオルガノイドとトランスクリプトームを比較したところ、unfolded protein responseに関与する遺伝子としてAGR2が抽出された。プロテアソーム阻害薬耐性株ではAGR2の発現が低く、他のCCCオルガノイドではAGR2の発現が高かった。CCCオルガノイドを用いてAGR2 CRISPRノックアウトを行ったところ細胞増殖が有意に抑制され、またプラチナ抵抗性であったCCCオルガノイドがプラチナ感受性となった。免疫染色をおこなったところ明細胞癌では高異型度漿液性癌に比較して有意にAGR2の発現が高かった。AGR2ノックアウトではUPRがさらに増大していることが電子顕微鏡による観察などで明らかとなった。AGR2の発現がもともと低いCCCオルガノイドにおいてはAGR2のノックアウトにより同様の細胞増殖への影響、プラチナ感受性への影響は認められなかった。これよりAGR2の発現が高いCCCにおいてはAGR2に依存性があると考えられた。これらの結果よりAGR2は明細胞癌において治療標的となりうると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画どおりオルガノイドの高スループットスクリーニング技術を開発し、明細胞癌に有効な薬剤を同定することができ、オミクス解析とあわせて治療標的も抽出できた。論文投稿を近日中に予定している。

今後の研究の推進方策

AGR2が明細胞癌の治療標的となることがわかったので、臨床的にAGR2をどう阻害していくべきか探索する。また、プロテアソーム阻害薬が明細胞癌に有効であることがわかったため、医師主導治験に関して立案していきたい。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] <i>BRCA1/2</i> reversion mutations in a pan‐cancer cohort2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K、Hayashi H、Kawano R、Ishikawa M、Aimono E、Mizuno T、Kuroda H、Kojima Y、Niikura N、Kawanishi A、Takeshita K、Suzuki S、Ueno S、Okuwaki K、Sasaki J、Yamaguchi M、Masuda K、 Chiyoda T、Yamagami W、Okada C、Nohara S、Tanishima S、Nishihara H
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 2 ページ: 635-647

    • DOI

      10.1111/cas.16033

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical availability and characteristics of multigene panel testing for recurrent/advanced gynecologic cancer.2023

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa S, Chiyoda T, Nakamura K, Sakai K, Yoshihama T, Nishio H, Kobayashi Y, Iwata T, Banno K, Yamagami W, Nishihara H, Aoki D.
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol.

      巻: 28 号: 11 ページ: 1554-1562

    • DOI

      10.1007/s10147-023-02398-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 【がんゲノム医療の進歩と問題点】各臓器がん領域におけるゲノム医療の現状と課題 婦人科がん2022

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸、青木 大輔
    • 雑誌名

      腫瘍内科

      巻: 29 (1) ページ: 33-39

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Efficacy and safety of olaparib maintenance monotherapy for Japanese patients with platinum-sensitive relapsed ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshihama Tomoko、Kuroda Yuka、Chiyoda Tatsuyuki、Takahashi Mio、Yoshimura Takuma、Saotome Keiko、Nanki Yoshiko、Sakai Kensuke、Kobayashi Yusuke、Yamagami Wataru、Aoki Daisuke
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 27 号: 10 ページ: 1644-1650

    • DOI

      10.1007/s10147-022-02212-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prospective feasibility study of neoadjuvant dose-dense paclitaxel plus carboplatin with bevacizumab therapy followed by interval debulking surgery for advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer patients2022

    • 著者名/発表者名
      Iwasa-Inoue N, Nomura H, Kataoka F, Chiyoda T, Yoshihama T, Nanki Y, Sakai K, Kobayashi Y, Yamagami W, Morisada T, Hirasawa A, Aoki D
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol

      巻: 27 号: 2 ページ: 441-447

    • DOI

      10.1007/s10147-021-02050-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] <i>TP53</i> variants in p53 signatures and the clonality of STICs in RRSO samples2022

    • 著者名/発表者名
      Akahane Tomoko、Masuda Kenta、Hirasawa Akira、Kobayashi Yusuke、Ueki Arisa、Kawaida Miho、Misu Kumiko、Nakamura Kohei、Nagai Shimpei、Chiyoda Tatsuyuki、Yamagami Wataru、Hayashi Shigenori、Kataoka Fumio、Banno Kouji、Sugano Kokichi、Okita Hajime、Kosaki Kenjiro、Nishihara Hiroshi、Aoki Daisuke
    • 雑誌名

      Journal of Gynecologic Oncology

      巻: 33 号: 4

    • DOI

      10.3802/jgo.2022.33.e50

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ARID1A mutation/ARID1A loss is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Kuroda Yuka、Chiyoda Tatsuyuki、Kawaida Miho、Nakamura Kohei、Aimono Eriko、Yoshimura Takuma、Takahashi Mio、Saotome Keiko、Yoshihama Tomoko、Iwasa Naomi、Sakai Kensuke、Yamagami Wataru、Nishihara Hiroshi、Aoki Daisuke
    • 雑誌名

      Gynecologic Oncology

      巻: 162 号: 3 ページ: 679-685

    • DOI

      10.1016/j.ygyno.2021.07.005

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ベンチワークから臨床へ繋げる婦人科がん治療に対する新たな展望 Development of novel treatment for ovarian cancer by omics analysis using organoids2023

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸, 吉村 拓馬, 高橋 美央, 鎌谷 高志, 平田 桃, 地阪 光代, 坂巻 智美, 和田 美智子, 坂井 健良, 角田 達彦, 山上 亘
    • 学会等名
      61回 癌治療学会 ワークショップ
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 婦人科がんにおけるprecision medicine Precision medicine in ovarian cancers2023

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      61回 癌治療学会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ベンチワークから臨床へ繋げる婦人科がん治療に対する新たな展望 Development of novel treatment for ovarian cancer by omics analysis using organoids2023

    • 著者名/発表者名
      中村 康平 千代田 達幸, 吉村 拓馬, 四十物 絵理子, 川野 竜太郎, 高松 玲佳, 石川 麻倫, 水野 孝昭, 林 秀幸, 山上 亘, 西原 広史
    • 学会等名
      61回 癌治療学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 再発卵巣癌に対するオラパリブ維持療法中にPDとなった症例のその後の治療成績についての検討2023

    • 著者名/発表者名
      吉浜 智子, 千代田 達幸, 平田 桃, 家谷 佳那, 北澤 晶子, 高橋 美央, 吉村 拓馬, 坂井 健良, 山上 亘, 青木 大輔
    • 学会等名
      65回 婦人科腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 【若手産婦人科医がつなぐTR,基礎研究が面白い!】難治性卵巣癌の新規治療開発を目標とした,オルガノイドライブラリを用いたTR2023

    • 著者名/発表者名
      吉村 拓馬, 千代田 達幸, 鎌谷 高志, 高橋 美央, 坂井 健良, 山上 亘, 角田 達彦, 青木 大輔
    • 学会等名
      65回 婦人科腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 当院における脳転移をきたした卵巣癌症例の検討2023

    • 著者名/発表者名
      槌野由香里, 千代田達幸, 地坂光代, 坂巻智美, 平田桃, 高橋美央, 吉村拓馬, 坂井健良, 和田美智子, 山上亘, 田中守
    • 学会等名
      第407回東京産科婦人科学会例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] High-throughput drug screening using an organoid library revealed novel therapeutics and a drug target for ovarian clear cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Takuma Yoshimura, Tatsuyuki Chiyoda, Takashi Kamatani, Mio Takahashi, Kensuke Sakai, Tomoko Yoshihama, Wataru Yamagami, Tatsuhiko Tsunoda, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
    • 学会等名
      日本産科婦人科学会 学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Prevalence of KRAS variants in endometrial, ovarian, and cervical tumors2023

    • 著者名/発表者名
      Momo Hirata, Tatsuyuki Chiyoda, Kohei Nakamura, Takuma Yoshimura, Kensuke Sakai, Tomoko Yoshihama, Kouji Banno, Takashi Iwata, Wataru Yamagami, Hiroshi Nishihara, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
    • 学会等名
      日本産科婦人科学会 学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 卵巣がん個別化医療の現在と展望2023

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      第404回 東京産科婦人科学会例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 卵巣癌オルガノイドバンクの構築と統合オミクス解析による新規治療開発2022

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      第74回 日本産科婦人科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] meet the expert ovarian cancer2022

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      卵巣癌臨床におけるPARP阻害薬
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 進行卵巣癌初回治療選択の考察ポイント2022

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      首都圏卵巣癌診療実践塾~薬剤治療選択の個別化を紐解く
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 進行卵巣癌治療選択における体腔液由来検体の細胞診断と遺伝学的検査の役割~現状と展望~ 進行卵巣癌治療戦略における、体腔液由来のセルブロックを用いた遺伝学的検査の有用性2022

    • 著者名/発表者名
      吉浜智子, 千代田達幸, 中村康平, 四十物絵里子, 小林佑介, 西尾 浩, 山上 亘, 西原広史, 青木大輔
    • 学会等名
      第63回 日本臨床細胞学会総会春期大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ARID1A mutation is associated with a high immunogenic profile in clear cell ovarian cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Tatsuyuki Chiyoda, Daisuke Aoki
    • 学会等名
      ISPCM Annual meeting 2021 (International Society of Precision Cancer Medicine Virtual meeting)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 卵巣がん薬物療法の最前線2021

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      Japan Team Oncology Program 2021 Project ECHO ONE
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 卵巣癌オルガノイドバンクを活用した 難治性卵巣癌に対する新規治療薬の開発 野澤記念研究助成金 公募研究報告2021

    • 著者名/発表者名
      千代田 達幸
    • 学会等名
      第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 卵巣明細胞癌の治療剤2022

    • 発明者名
      大久保 亜希、千代田 達幸、吉村 拓馬
    • 権利者名
      大久保 亜希、千代田 達幸、吉村 拓馬
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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