骨破壊腫瘍進展と骨病変形成における細胞内情報伝達系の恒常的活性化機構の解明と制御

• 研究課題/領域番号: 23K21485
• 補助金の研究課題番号: 21H03111 (2021-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2021-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 寺町 順平 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20515986)
• 研究分担者: 原田 武志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (10618359) ; 沢 禎彦 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70271666) ; 日浅 雅博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (90511337) ; 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80263812)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2024年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2024年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: CIP2A / 脱リン酸化 / 骨髄腫 / 破骨細胞 / 骨髄間質細胞 / 骨芽細胞 / PP2A

研究開始時の研究の概要

申請者は骨髄腫において腫瘍細胞と骨髄微小環境の両者にTAK1が恒常的にリン酸化され、腫瘍進展と骨病変の形成に深く関わっていることを報告した。さらに、その後の解析によりTAK1の恒常的リン酸化は脱リン酸化酵素PP2A内因性阻害因子CIP2Aの高発現によりが惹起されることを見出し、CIP2Aの高発現が腫瘍進展や骨病変形成に関わっていることが示唆された。
そこで本研究では、CIP2Aの腫瘍の進展と骨破壊・喪失における役割を分子生物学的に明らかにするとともに、CIP2Aを標的とした新規の機序で腫瘍抑制を図りつつ、骨病変形成抑制・骨再生を誘導するという画期的な治療法を動物モデルで実証し開発する。

研究実績の概要

本研究では、腫瘍細胞内あるいは腫瘍微小環境側の破骨細胞や骨髄間質細胞での様々な細胞内情報伝達系の恒常的な活性化機構の解明を目的としている。申請者は、セリン、スレオニンフォスファターゼであるPP2Aの内因性阻害因子であるCIP2Aに着目し、CIP2AによるPP2A活性の低下が腫瘍進展や骨病変形成に関わっていることを見出した。今年度は、以下の結果を見出した。①　MC3T3-E1を用いた骨芽細胞培養系にCIP2A抑制剤であるTD-52を処理したところ、石灰化結節が誘導され、骨芽細胞分化が促進された。②　骨髄間質細胞と骨髄腫細胞を共培養すると、骨髄間質細胞のCIP2Aの発現が誘導され、VCAM1やVEGFの産生が誘導された。さらに、このように誘導されたCIP2Aは骨髄腫細胞に対する薬剤耐性を惹起した。③　骨髄腫骨微小環境で高産生されている、TNF-αやIL-6はTAK1の活性化を誘導し、骨髄間質細胞のCIP2A発現を誘導した。
また、今年度の結果の一部を、論文2報に発表した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Acute accumulation of PIM2 and NRF2 and recovery of β5 subunit activity mitigate multiple myeloma cell susceptibility to proteasome inhibitors (2024)
  • 著者名/発表者名: Sogabe K、Nakamura S、Higa Y、Miki H、Oda A、Maruhashi T、Sumitani R、Oura M、Takahashi M、Nakamura M、Maeda Y、Hara T、Yamagami H、Fujii S、Kagawa K、Ozaki S、Kurahashi K、Endo I、Aihara K、Nakaue E、Hiasa M、Teramachi J、Harada T、Abe M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 119 号: 3 ページ: 303-315
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03705-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic efficacy of the resorcylic acid lactone LL‐Z1640‐2 for adult T‐cell leukaemia/lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Oura M、Harada T、Oda A、Teramachi J、Nakayama A、Sumitani R、Inoue Y、Maeda Y、Sogabe K、Maruhashi T、Takahashi M、Fujii S、Nakamura S、Miki H、Nakamura M、Hara T、Yamagami H、Kurahashi K、Endo I、Hasegawa H、Fujiwara H、Abe M
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4 号: 3 ページ: 667-678
  • DOI: 10.1002/jha2.758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of preferential bone formation in myeloma bone lesions by proteasome inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakaue Emiko、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Harada Takeshi、Oda Asuka、Inoue Yusuke、Shimizu So、Higa Yoshiki、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Hara Tomoyo、Sumitani Ryohei、Maruhashi Tomoko、Yamagami Hiroki、Endo Itsuro、Tanaka Eiji、Abe Masahiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 1 ページ: 88-98
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03601-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloma bone disease: pathogenesis and management in the era of new anti-myeloma agents (2023)
  • 著者名/発表者名: Teramachi Jumpei、Miki Hirokazu、Nakamura Shingen、Hiasa Masahiro、Harada Takeshi、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: - 号: 3 ページ: 388-403
  • DOI: 10.1007/s00774-023-01403-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel antimyeloma therapeutic option with inhibition of the HDAC1-IRF4 axis and PIM kinase (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada Takeshi、Ohguchi Hiroto、Oda Asuka、Nakao Michiyasu、Teramachi Jumpei、Hiasa Masahiro、Sumitani Ryohei、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Maruhashi Tomoko、Takahashi Mamiko、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Sano Shigeki、Hideshima Teru、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 号: 6 ページ: 1019-1032
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007155
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses Adipogenesis and Activates Nrf2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Higa Y, Hiasa M, Tenshin H, Nakaue E, Tanaka M, Kim S, Nakagawa M, Shimizu S, Tanimoto K, Teramachi J, Harada T, Oda A, Oura M, Sogabe K, Hara T, Sumitani R, Maruhashi T, Yamagami H, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 12 号: 1 ページ: 133-133
  • DOI: 10.3390/antiox12010133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF‐β‐activated kinase‐1 inhibitor LL‐Z1640‐2 reduces joint inflammation and bone destruction in mouse models of rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome, TACE, TNF‐α and RANKL expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Ashtar M, Hiasa M, Inoue Y, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Yi, Harada T, Oura M, Sogabe K, Hara T, Sumitani R, Maruhashi T, Sebe M, Tsutsumi R, Sakaue H, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1002/cti2.1371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vestigial-Like 3 Plays an Important Role in Osteoblast Differentiation by Regulating the Expression of Osteogenic Transcription Factors and BMP Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Haoze Yuan, Mika Ikegame, Yoko Fukuhara, Fumiko Takemoto, Yaqiong Yu, Jumpei Teramachi, Yao Weng, Jiajie Guo, Daisuke Yamada, Takeshi Takarada, Ying Li, Hirohiko Okamura & Bin Zhang
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 111 号: 3 ページ: 331-344
  • DOI: 10.1007/s00223-022-00997-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 糖尿病マウス腎におけるSGLT2発現について (2024)
  • 著者名/発表者名: 関愛子、梶原弘一郎、寺町順平、沢禎彦
  • 学会等名: 第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 成熟骨芽細胞による抗腫瘍制御 (2024)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、関愛子、沢禎彦
  • 学会等名: 第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 骨髄腫骨病変由来可溶型 SLAMF7 の骨病変微小環境に及 ぼす影響の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 原田 武志，住谷 龍平，原 倫世，天眞 寛文， 中上絵美子，井上 雄介 ，日浅 雅博 ，寺町 順平， 田中 栄二，遠藤 逸朗，安倍 正博
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 骨形成誘導による骨髄腫排他的ニッチ形成の分子機序の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金 秀河，寺町 順平，日浅 雅博，天真 寛文， 中上絵美子，田中茉里子，中川 宗純，遠藤 逸朗， 原田 武志，田中 栄二，安倍 正博
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 骨系細胞を介した腫瘍制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 1q増幅骨髄腫微小環境でのSLAMF7が介在する炎症ネットワーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 原田武志、小田明日香、住谷龍平、井上雄介、原倫世、大浦雅博、曽我部公子、丸橋朋子、高橋真美子、藤井志朗、中村信元、三木浩和、 日浅雅博、寺町順平、安倍正博
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫の進展における可溶性SLAMF7による炎症惹起の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 原田武志、住谷龍平、原倫世、井上雄介、中上絵美子、天眞寛文、小田明日香、大浦雅博、曽我部公子、丸橋朋子、高橋真美子、藤井志 朗、中村信元、三木浩和、日浅雅博、寺町順平、菊池次郎、古川雄祐、安倍正博
  • 学会等名: 第49回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Pivotal role of OCL-derived IGF1 in drug resistance and bone destruction in MM (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、宮川和晃、沢禎彦、栗原徳善、G.David Roodman
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 骨破壊性腫瘍の骨病変進展機序と骨系細胞を介した腫瘍制御 -骨再生を併せ持つ新規抗腫瘍薬の開発- (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 破骨細胞由来IGF1の骨髄腫薬剤耐性と骨破壊における枢軸的役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、沢禎彦
  • 学会等名: 第76回 日本解剖学会中国・四国支部学術集会
• [学会発表] TAK1 阻害は骨髄腫の細胞間相互作用による骨破壊と薬剤耐性を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、天真寛文、原田武志、日浅雅博、小田明日香、清水宗、住谷龍平、大浦雅博、曽我部公子、丸橋朋子、藤井志朗、中村信元、三木浩和、 遠藤逸朗、原田武志、安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] RNA 編集酵素 ADAR1 を標的にする 1q 増幅骨髄腫細胞に対する治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田武志、住谷龍平、小田明日香、井上雄介、大浦雅博、 曽我部公子、丸橋朋子、高橋真美子、藤井志朗 、中村信元、三木浩和、天眞寛文、 日浅雅博、寺町順平、安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫に対する抗体免疫療法への Th1 様γδ T 細胞の応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上雄介、原田武志、天眞寛文、小田明日香、住谷龍平、大浦雅博、 曽我部公子、丸橋朋子、高橋真美子、藤井志朗、中村信元、三木浩和、日浅雅博、 寺町順平、安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫骨髄微小環境の変容におけるキサンチンオキシダーゼ -ROS 経路の重要な役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 比嘉佳基、日浅雅博、天真寛文、谷本幸多郎、清水宗、寺町順平、 原田武志、小田明日香、遠藤逸郎、松本俊夫、田中栄二、安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 破骨細胞は SLAMF7 を強発現し可溶性 SLAMF7 を産生する (2022)
  • 著者名/発表者名: 天真寛文、原田武志、井上雄介、菊池次郎、小田明日香、 住谷龍平、大浦雅博、曽我部公子、丸橋朋子、高橋真美子、藤井志朗、中村信元、 三木浩和、日浅雅博、寺町順平、鈴木敦、角川学士、峯畑健一、古川雄祐、 安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] プロテアソーム阻害薬のパルス投与の骨代謝への影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中上絵美子、天真寛文、寺町順平、日浅雅博、原田武志、谷本幸多郎、 清水宗、比嘉佳基、住谷龍平、丸橋朋子、大浦雅博、曽我部公子、中村信元、 三木浩和、遠藤逸郎、田中栄二、安倍正博
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Pivotal role of OCL-derived IGF1 in drug resistance and bone destruction in MM (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、宮川和晃、栗原徳善、G.David Roodman
  • 学会等名: 第40回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 破骨細胞による SLAMF7 の産生と骨髄腫関連骨病変に対す る SLAMF7 標的療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田武志，天眞寛文，井上雄介，住谷龍平， 中上絵美子，寺町順平，日浅雅博，田中栄二， 松本俊夫，安倍正博
  • 学会等名: 第40回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 不動は骨髄腫骨病変部 DPP-4 発現増加と骨髄腫の腫瘍進展・ 髄外播種を加速させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中茉里子，日浅雅博，谷本幸多朗， 天真寛文，清水宗，比嘉佳基， 中上絵美子，金秀河，寺町順平，原田武志， 中村信元，遠藤逸朗，田中栄二，松本俊夫， 安倍正博
  • 学会等名: 第40回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] プロテアソーム阻害薬による骨髄腫骨病変部選択的骨形成 誘導活性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中上絵美子、天真寛文、日浅雅博、寺町順平、原田武志、井上雄介、谷本幸多郎、 清水宗、比嘉佳基、遠藤逸郎、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第40回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ (XO) 阻害薬 febuxostat による脂 肪細胞分化と骨芽細胞分化の制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 比嘉佳基、日浅雅博、天真寛文、寺町順平、 原田武志、小田明日香、遠藤逸郎、松本俊夫、田中栄二、安倍正博
  • 学会等名: 第40回日本骨代謝学会学術集会
• [図書] 多発性骨髄腫update (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 安倍正博
  • 総ページ数: 652
  • 出版者: 日本臨牀社