| 研究課題/領域番号 |
23K21629
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| 補助金の研究課題番号 |
21H03376 (2021-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2021-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
花田 礼子 大分大学, 医学部, 教授 (00343707)
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| 研究分担者 |
花田 俊勝 大分大学, 医学部, 教授 (10363350)
疋田 貴俊 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
井原 健二 大分大学, 医学部, 教授 (80294932)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
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| キーワード | 脂肪肝 / ATP/ADO / ゼブラフィッシュ / 病態モデル動物 / 創薬基盤 / MAFLD/MASH / ATP/Ado / 病態モデル / 治療標的 / NAFLD/NASH |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）ならびに非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝ATP・アデノシン（ADO）動態を指標とした病態形成機構解明とゼブラフィッシュを用いたin vivoスクリーニングによる創薬基盤の開発を目標とする。NAFLD/NASH病態モデルに関しては、環境要因（食餌や薬剤誘導性モデル）ならびに遺伝子要因による病態モデルを作製して解析する。得られた知見から、NAFLD/NASHの新たな病態生理機構を解明するとともに肝ATP・ADO動態を指標とした治療薬スクリーニングにて新たな治療基盤の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
脂肪性肝疾患（SLD）の新分類が発表され、従来NAFLD/NASHと呼ばれていた肝臓疾患が代謝機能不全をベースとした代謝機能異常関連脂肪性肝疾患/肝炎（MASLD/MASH）、アルコール性肝疾患（ALD）、そしてこれらの病態が併発しているMetALDなどに分類されることとなった。一方で、SLDに対する有効な治療法は未だ確立していないのが現状である。近年、肝細胞外ATP、Adenosine（Ado）がDAMPsとしてSLDの病態進行に関わることが報告されているが、肝細胞外ATP、Ado動態と病態進行度との相関や、肝細胞外ATP、Adoの病態生理学的意義に関する報告は少ない。本研究では肝細胞特異的にATP、Ado動態をGFP蛍光輝度にて可視化するGRABセンサーゼブラフィッシュを独自に樹立し、様々なSLDモデルを作製し解析することで、肝細胞外ATP、Ado動態の病態生理的意義を明らかにするとともに、これらを指標とした新たな治療基盤を開発することを目的としている。
本年度は、樹立したGRABセンサーゼブラフィッシュに、高脂肪食負荷ならびにエタノール負荷を行いMASLDモデル、ALDモデルを作製して解析を行った。その結果、両方のモデルにおいて肝臓のGFP輝度が増し、SLD病態進行に伴い肝細胞外ATP、Ado含量が増加することが明らかとなった。さらに、VNUT阻害剤の投与により、肝細胞外ATP、Ado含量と相関するGFP輝度は低下し、それに伴ってSLD病態の改善も認められた。以上の結果を論文として発表した（Sci Rep., 2024)。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、肝細胞外ATP、Ado動態とSLD病態進行度との相関を明らかにし、DAMPsを介するSLD病態生理機構の一端を解明することができた。さらに、肝細胞外ATP、Ado含量を減少させることでSLD病態が改善することも明らかとなり、論文として発表することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度までに、GRABセンサーゼブラフィッシュを樹立し、肝細胞外ATP、Ado動態とSLD病態進行度との相関を明らかにすることができた。今後は、SLD病態改善効果が期待されている薬剤をMASLD、MASHモデルに投与し、肝細胞外ATP、Ado動態を指標とした新たな治療基盤の開発を進める計画である。
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