| 研究課題/領域番号 |
23K21629
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| 補助金の研究課題番号 |
21H03376 (2021-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2021-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
花田 礼子 大分大学, 医学部, 教授 (00343707)
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| 研究分担者 |
花田 俊勝 大分大学, 医学部, 教授 (10363350)
疋田 貴俊 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
井原 健二 大分大学, 医学部, 教授 (80294932)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
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| キーワード | MASLD/MASH / ATP/ADO / ゼブラフィッシュ / 病態モデル動物 / 創薬基盤 / 脂肪肝 / MAFLD/MASH / ATP/Ado / 病態モデル / 治療標的 / NAFLD/NASH |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）ならびに非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝ATP・アデノシン（ADO）動態を指標とした病態形成機構解明とゼブラフィッシュを用いたin vivoスクリーニングによる創薬基盤の開発を目標とする。NAFLD/NASH病態モデルに関しては、環境要因（食餌や薬剤誘導性モデル）ならびに遺伝子要因による病態モデルを作製して解析する。得られた知見から、NAFLD/NASHの新たな病態生理機構を解明するとともに肝ATP・ADO動態を指標とした治療薬スクリーニングにて新たな治療基盤の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）および代謝異常関連脂肪肝炎（MASH）は、肥満に伴う生活習慣病の一形態として注目されているが、いまだ有効な治療法は確立されておらず、その病態形成メカニズムの解明が急務である。近年、肝細胞外に放出されるATPおよびその代謝産物であるアデノシン（ADO）が、ダメージ関連分子パターン（DAMPs）として作用し、肝臓の炎症や線維化を促進することが示唆されているものの、ATP・ADO動態と病態進行度との相関や病態生理学的意義の詳細は未だ明らかになっていない。本研究では、肝細胞特異的にATP・ADO動態を可視化するセンサーゼブラフィッシュ（GRABATP、GRABADOフィッシュ）を独自に樹立し、高脂肪食負荷によりMASLDモデルを用いて解析を行った。その結果、肝細胞外ATP・ADO動態と病態進行度との正の相関が明らかとなり、ATP・ADO動態がMASLD病態進行度の指標となり得る可能性を示した。さらに、GRABフィッシュを用いたさらなる解析により、複数の薬剤においてMASLD病態の有意な改善および肝細胞外ATP・ADO含量の減少を確認したことで、これらの薬剤の治療応用の可能性が示唆された。今年度は、本学の共通機器の共焦点レーザー顕微鏡の故障により、予定していた研究計画が遅れ気味ではあったが、MASLD病態改善のためのドラッグリポジショニングのスクリーニングの予備実験も年度内にほぼ終了したため、次年度は肝細胞外ATP・ADO動態変化を介するMALSD病態のさらなる分子メカニズムの解明および治療薬候補の探索を進める計画である。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
3: やや遅れている
理由
今年度は、本研究に必要な共焦点レーザー顕微鏡が故障し、修理および復旧に時間を要したため、ATP・ADO動態可視化センサーフィッシュの解析が一時中断され、この影響により、計画していた研究の進捗に一部遅れが生じた。現在は装置が復旧し、解析を再開し、予定していた薬剤投与の予備実験を再開している。次年度は肝細胞外ATP・ADO動態変化を介するMALSD病態のさらなる分子メカニズムの解明および治療薬候補の探索を進める計画である。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、MASLDモデルフィッシュを用いて、病態改善効果を示す薬剤を投与した際の分子メカニズム解析を進めている。今後は、肝細胞外ATP・ADO動態を指標とした新たな分子標的の探索および、これらの動態を介する病態メカニズムのさらなる詳細な解析を行う予定である。
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