| 研究課題/領域番号 |
23K21633
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| 補助金の研究課題番号 |
21H03381 (2021-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2021-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
早田 匡芳 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (40420252)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
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| キーワード | 骨代謝 / 脂質代謝 / 筋萎縮性側索硬化症 / 骨粗鬆症 / ホスファターゼ / サルコペニア / 脂肪異栄養症 / 筋萎縮 / 運動神経障害 / 脂肪萎縮症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々の社会は，一層「座りがち」になってきており，それにより，加齢の影響を加速，悪化させている。健康寿命の延伸は世界的な課題であり，骨粗鬆症やサルコペニアなどの加齢性運動器疾患の予防や治療は喫緊の課題である。本研究では，遺伝子改変マウスを用いて，脂質代謝ホスファターゼカスケードを介した脂質代謝による筋-骨-脂肪の新たな制御メカニズムを解明し，加齢性運動器疾患の病態生理の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
昨年度の研究において、タモキシフェン誘導性全身性核膜脱リン酸化酵素1欠損マウスが、重症骨粗鬆症、筋萎縮症、脂肪異栄養症の合併症を発症することを見出した。本年度の研究においては、これに加えて、このマウスが運動神経障害を呈することを見出した。タモキシフェン誘導性全身性核膜脱リン酸化酵素1欠損マウスでは、タモキシフェン投与２週間後から体重の減少、握力の減少が見られた。タモキシフェン投与4週後から後肢の伸展反射に異常が見られた。ワイヤハングテストの結果、握力の減少よりも早いタモキシフェン投与１週間後から金網をつかむことができない表現型が見られた。フットプリント解析の結果、歩行、四肢の指の開きに異常があることが分かった。脊髄の組織学的解析により、野生型に比べて、核膜脱リン酸化酵素1遺伝子欠損マウスでは、細胞質にユビキチン凝集体を含む細胞が多く観察され、運動神経変性が起きている可能性が示唆された。しかしながら、ミエリンマーカー、グリア細胞マーカー、炎症マーカーについては、遺伝子発現レベルに差は見られなかった。骨格筋の組織学的解析により、核膜脱リン酸化酵素1欠損マウスで筋線維の委縮が見られ、再生筋線維に特徴的な内在核が見られた。以上のことから、本年度の研究では、全身での、核膜脱リン酸化酵素1遺伝子欠損により骨粗鬆症、筋萎縮症、脂肪異栄養症、運動神経障害という様々な疾患の合併症状を示すことが示唆された。つまり、核膜脱リン酸化酵素1遺伝子は、全身の健康維持のために非常に重要な役割を果たすことが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究対象の遺伝子KOマウスが、様々な症状を示すことが明らかとなり、核膜脱リン酸化酵素1が全身の健康維持に非常に重要な役割を果たしていることがわかってきた。しかしながら、現在、表現型の解析にとどまっており、分子メカニズムまでは迫れていないため、「(2)概ね順調に進展している」とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでは、タモキシフェン誘導性の全身性ノックアウトマウスを用いていたが、本研究で見出した症状の原因となる組織を同定するために、組織特異的ノックアウトマウスを作製して、解析する。これらの組織のトランスクリプトーム解析を実施し、異常なシグナル伝達経路を同定し、それらのシグナル伝達経路を化合物で操作することにより、症状を薬理学的に回復させることを試みる。これらの組織において、脂質代謝ホスファターゼカスケードに異常が生じているかどうかを検討するために、下流のリン酸化タンパク質レベル並びに脂質解析を実施する。本マウスの他の器官に異常がないかどうかを調べるために、全身臓器の病理学的スクリーニングを実施する。
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