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放射線への遺伝的高感受性を有する乳がんモデルの確立と予防戦略への展開

研究課題

研究課題/領域番号 23K21752
補助金の研究課題番号 21H03601 (2021-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2021-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分63020:放射線影響関連
研究機関国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

研究代表者

今岡 達彦  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響予防研究部, グループリーダー (40356134)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード放射線感受性個人差 / 遺伝性乳がん / 動物モデル / 発がん機序 / がん予防
研究開始時の研究の概要

放射線は被ばくの量に応じてがんリスクを高めるが、そのリスクの遺伝的な個人差についてはよくわかっていない。数百人に1人が持つと言われるBRCA遺伝子の変異は、遺伝性乳がんの原因の一つである。BRCA遺伝子は、放射線等が作るDNA損傷を修復する遺伝子でもある。研究代表者らが独自に開発したBrca1変異ラットは、通常のラットと比べて、放射線被ばく後に高い乳がんリスクを示す。本研究では、このラットにおいて放射線被ばく後に乳がんが発生する仕組みを解明し、その仕組みを元にした被ばく後の乳がん予防法の基盤を開発する。その研究成果は、高感受性の素因を持つ人の放射線医療とがん予防に貢献する。

研究実績の概要

放射線被ばくによるがんリスクの遺伝的個人差はよくわかっていない。BRCA遺伝子変異は、保持者が比較的多く、がんリスクへの影響が大きく、放射線が作るDNA損傷の修復にも関係する。BRCA1変異のラットモデルにおける放射線がんリスクの機序を解明して予防法の基盤とするため、本年度は以下の研究を行った。遺伝子変異蓄積機序の解明のため、本ラットにおいてヘテロ欠損による発現量低下の効果(ハプロ不全)によりDNA損傷修復能が低下する可能性を検討した。本ラット及び野生型ラットの乳腺組織でDNA二重鎖切断マーカーを評価したところ、放射線照射後24時間までの修復速度に大きな違いはなかった。また、Brca1ハプロ不全により変異蓄積速度が増加する可能性を検討するため、本ラットの乳がんの凍結検体から腫瘍細胞を単離し、ゲノムDNAのエクソームを解析する実験を進めた。また、ウェスタンブロッティング及び組織切片においてラットBrca1を認識する抗体を見つけることができた。実験に用いるリードスルー化合物について検討し、すでに腫瘍抑制効果が報告されている抗生物質と、非抗生物質PTC124を選定した。遺伝子変異蓄積以外の機序の解明のため、Brca1ハプロ不全が乳腺の遺伝子発現に及ぼす影響を網羅的に解析した。様々な年齢における本ラット及び野生型ラットの正常乳腺組織のトランスクリプトームデータを昨年度に続いて追加収集し、これらの年齢に共通して両ラット間で異なる遺伝子発現の特徴を探索した。その結果、遺伝子セットエンリッチメント解析によって、Brca1ヘテロ欠損ラットの正常な乳腺組織においていくつかの機能を持つ遺伝子群の発現変動を見いだした。Brca1ハプロ不全と乳腺上皮細胞を構成する各細胞の割合の関係を調べるため、本ラット及び野生型ラットの正常乳腺組織において各細胞のマーカーを免疫染色により解析する実験に着手した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

R5年度計画であった、DNA二重鎖切断修復速度解析、Brca1タンパク質の解析、乳がんエクソーム解析、リードスルー薬剤の検討を順調に進めたため。また、正常組織のトランスクリプトームデータを解析して、Brca1ハプロ不全に関連する経路を特定することに成功し、乳腺上皮細胞を構成する各細胞の割合の解析にも着手したため。

今後の研究の推進方策

概ね順調に進んでいることから、今年度得られた結果に基づいて、遺伝子変異蓄積機序の解明及びトランスクリプトームレベルの機序の解明をゲノミクス及び分子マーカーの解析によって進める。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] BRCA1 haploinsufficiency impairs iron metabolism to promote chrysotile‐induced mesothelioma via ferroptosis resistance2023

    • 著者名/発表者名
      Luo Yaguang、Akatsuka Shinya、Motooka Yashiro、Kong Yingyi、Zheng Hao、Mashimo Tomoji、Imaoka Tatsuhiko、Toyokuni Shinya
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 号: 4 ページ: 1423-1436

    • DOI

      10.1111/cas.15705

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Modifiers of radiation effects on breast cancer incidence revealed by a reanalysis of archival data of rat experiments2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko、Nishimura Mayumi、Daino Kazuhiro、Kakinuma Shizuko
    • 雑誌名

      Journal of Radiation Research

      巻: 64 号: 2 ページ: 273-283

    • DOI

      10.1093/jrr/rrac090

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Brca1^L63X/+ rat is a novel model of human BRCA1 deficiency displaying susceptibility to radiation-induced mammary cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yuzuki Nakamura, Jo Kubota, Yukiko Nishimura, Kento Nagata, Mayumi Nishimura, Kazuhiro Daino, Atsuko Ishikawa, Takehito Kaneko, Tomoji Mashimo, Toshiaki Kokubo, Masaru Takabatake, Kazumasa Inoue, Masahiro F
    • 雑誌名

      Cancer science

      巻: 113 号: 10 ページ: 3362-3375

    • DOI

      10.1111/cas.15485

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BRCA1 haploinsufficiency promotes chromosomal amplification under Fenton reaction-based carcinogenesis through ferroptosis-resistance2022

    • 著者名/発表者名
      Kong Yingyi、Akatsuka Shinya、Motooka Yashiro、Zheng Hao、Cheng Zhen、Shiraki Yukihiro、Mashimo Tomoji、Imaoka Tatsuhiko、Toyokuni Shinya
    • 雑誌名

      Redox Biology

      巻: 54 ページ: 102356-102356

    • DOI

      10.1016/j.redox.2022.102356

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DOSE-RATE EFFECT OF RADIATION ON RAT MAMMARY CARCINOGENESIS AND AN EMERGING ROLE FOR STEM CELL BIOLOGY2022

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko、Nishimura Mayumi、Daino Kazuhiro、Hosoki Ayaka、Kudo Ken-ichi、Iizuka Daisuke、Nagata Kento、Takabatake Masaru、Nishimura Yukiko、Kokubo Toshiaki、Morioka Takamitsu、Doi Kazutaka、Shimada Yoshiya、Kakinuma Shizuko
    • 雑誌名

      Radiation Protection Dosimetry

      巻: 198 号: 13-15 ページ: 1036-1046

    • DOI

      10.1093/rpd/ncac050

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Copenhagen Rats Display Dominantly Inherited Yet Non-uniform Resistance to Spontaneous, Radiation-induced, and Chemically-induced Mammary Carcinogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      NISHIMURA MAYUMI、IMAOKA TATSUHIKO、DAINO KAZUHIRO、NISHIMURA YUKIKO、KOKUBO TOSHIAKI、TAKABATAKE MASARU、KAKINUMA SHIZUKO、SHIMADA YOSHIYA
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 42 号: 5 ページ: 2415-2423

    • DOI

      10.21873/anticanres.15720

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of mammary cancer in γ-irradiated F1 hybrids of susceptible Sprague-Dawley and resistant Copenhagen rats, with copy-number losses that pinpoint potential tumor suppressors2021

    • 著者名/発表者名
      Nishimura Mayumi、Daino Kazuhiro、Fukuda Maki、Tanaka Ikuya、Moriyama Hitomi、Showler Kaye、Nishimura Yukiko、Takabatake Masaru、Kokubo Toshiaki、Ishikawa Atsuko、Inoue Kazumasa、Fukushi Masahiro、Kakinuma Shizuko、Imaoka Tatsuhiko、Shimada Yoshiya
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 16 号: 8 ページ: 5968-5968

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0255968

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Exploring genomic aberrations in radiation-associated mammary carcinomas arising in the Brca1 heterozygous mutant rat model2023

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 西村 由希子 , 永田 健斗 , 柿沼 志津子 , 高畠 賢 , 井上 一雅 , 今岡 達彦
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第66回大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Modification of radiation-related breast cancer risk by age, lifestyle, and genetic factors in rats2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko , Nishimura Mayumi , Nakamura Yuzuki , Nagata Kento , Daino Kazuhiro , Takabatake Masaru , Nishimura Yukiko , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      The 17th International Congress for Radiation Research
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Brca1変異ラットを用いた放射線関連乳がんのBrca1正常アリル不活性化の検証2023

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 柿沼 志津子 , 高畠 賢 , 井上 一雅 , 今岡 達彦
    • 学会等名
      がん予防学術大会2023金沢
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Hormone receptor expression and the aberration of the Brca1 gene of radiation-associated mammary cancer in the Brca1 heterozygous mutant rats2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Yuzuki , Kubota Jo , Daino Kazuhiro , Ishikawa Atsuko , Takabatake Masaru , Inoue Kazumasa , Kakinuma Shizuko , Imaoka Tatsuhiko
    • 学会等名
      The 17th International Congress for Radiation Research Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Individualizing radiation cancer risk: insights from animal studies2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko , Nagata Kento , Nakamura Yuzuki , Nishimura Yukiko , Takabatake Masaru , Yamada Yutaka , Kai Michiaki , Daino Kazuhiro , Nishimura Mayumi , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      7th International Symposium on the System of Radiological Protection
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Brca1ヘテロ接合性変異ラットモデルにおける放射線誘発乳がんのサブタイプおよび発がん機序の解析2022

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月, 臺野 和広, 石川 敦子, 西村 由希子, 永田 健斗, 鱧屋 隆博, 柿沼 志津子, 福士 政広, 井上 一雅, 高畠 賢, 今岡 達彦
    • 学会等名
      第2回若手放射線影響研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Brca1ヘテロ欠損ラットモデルの放射線誘発乳がんに対する感受性およびゲノムの解析2022

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月, 久保田 丈, 西村 由希子, 永田 健斗, 西村 まゆみ, 臺野 和広, 石川 敦子, 高畠 賢, 井上 一雅, 福士 政広, 柿沼 志津子, 今岡 達彦
    • 学会等名
      環境研セミナー 第8回低線量放射線研究交流会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Brca1ヘテロ欠損モデルラット(Brca1L63X/+ラット)における 放射線誘発乳がんの発がんメカニズムの解析2022

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月, 久保田 丈, 臺野 和広, 柿沼 志津子, 福士 政広, 井上 一雅, 高畠 賢, 今岡 達彦
    • 学会等名
      第59回アイソトープ・放射線研究発表会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Statistical evaluation of interaction between radiation and age/lifestyle factors using rat mammary carcinogenesis data2022

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko, Nishimura Mayumi, Daino Kazuhiro, Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Ferroptosis-resistance in rodent cancer models2022

    • 著者名/発表者名
      Shinya Toyokuni, Yingyi Kong, Shinya Akatsuka, Yashiro Motooka, Hao Zheng, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Modification of radiation-associated breast cancer risk by age, lifestyle and genetic factors in rats: a review of QST-NIRS studies2022

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko, Nishimura Mayumi, Nakamura Yuzuki, Nagata Kento, Daino Kazuhiro, Takabatake Masaru, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      Workshop Individual Response to Ionizing Radiation
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Genomic analysis of breast cancer in the Brca1L63X/+ rat model2022

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Yuzuki, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Kakinuma Shizuko, Imaoka Tatsuhiko
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Validation of reduced ovarian reserve in BRCA1 haploinsufficient rats2022

    • 著者名/発表者名
      Reina Sonehara, Yashiro Motooka, Hiroaki Kajiyama, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka, Shinya Toyokuni
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Ferroptosis resistance is induced by BRCA1 deficiency in asbestos-induced mesothelioma2022

    • 著者名/発表者名
      Yaguang Luo, Yashiro Motooka, Shinya Akatsuka, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka, Shinya Toyokuni
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Brca1L63X/+ rats exhibit radiation-associated increase in mammary carcinogenesis retaining Brca1 heterozygosity2021

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko , Daino Kazuhiro , Nishimura Mayumi , Arai Masami , Saito Mitsue , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Genomic and immunohistochemical analyses of radiation-induced mammary carcinoma in the rat model of hereditary breast cancer2021

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月 , 久保田 丈 , 柳原 啓見 , 高畠 賢 , 臺野 和広 , 井上 一雅 , 福士 政広 , 柿沼 志津子 , 今岡 達彦
    • 学会等名
      日本放射線影響学会 第64回大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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