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超短工程化アミド戦略による多環性アルカロイドの合成効率化

研究課題

研究課題/領域番号 23K23352
補助金の研究課題番号 22H02084 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分33020:有機合成化学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

佐藤 隆章  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 准教授 (70509926)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2026年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2025年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2024年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワードアミド / 求核付加反応 / アルカロイド / 全合成 / 天然物の全合成
研究開始時の研究の概要

複雑な分子構造ゆえに医薬品候補から除外されていた多環性アルカロイドの完全化学合成を目指し、アミド基選択的な求核付加反応を基盤とした「超短工程化アミド戦略」の一般化と、多環性アルカロイドの短工程合成を目的とする。本戦略の最大の課題は、低い求電子性のアミド基に対する求核付加反応であるが、独自に開発してきたIr触媒を用いたアミド基選択的な求核付加反応により解決する。具体的には、還元的アゾメチンイリド合成法(課題1)、還元的ニトロン合成法(課題2)、還元的Mannich反応(課題3)を鍵反応とし、3種の多環性アルカロイドの短工程合成を実現する。

研究実績の概要

複雑な分子構造ゆえに医薬品候補から除外されていた多環性アルカロイドを完全化学合成で実践供給するため、アミド基選択的な求核付加反応を基盤とした「超短工程化アミド戦略」の一般化と、多環性アルカロイドの短工程合成を目的とした。本戦略では、1)入手容易で化学的に安定なアミドを出発原料とし、2)合成序盤におけるアミド基の反応性を利用した連続的な骨格形成と、3)合成終盤のアミド基選択的な求核付加反応により、これまでの常識を超えた短工程数で、多置換アミン骨格が合成可能になる。具体的には、還元的アゾメチンイリド合成法による二量体インドールアルカロイドの全合成(課題1)、還元的ニトロン合成法によるカリシフィリンBの全合成(課題2)、還元的Mannich反応を鍵反応としマナドマンザミンAの全合成(課題3)である。
(課題1)昨年度は、「還元的アゾメチンイリド合成法」を基盤とした単量体アスピドスペルマ類(mehranine, 11-methoxytabersonine, taberhanine)の全合成に成功した。得られた単量体天然物からPolonovski転位を用いた二量化反応を実現し、taberyunine Eとpedunculineの全合成に成功した。また、Ir触媒の還元反応と光還元触媒を組み合わせた光(3+2)環化反応の基質一般性を明らかにし、本反応を鍵反応とした単量体エブルナン類eburnamonineのラセミ体全合成を達成した。
(課題2)昨年度は、鍵中間体となるキラルラクタムの供給ルートの開発に成功した。
(課題3)昨年度は、分子の擬似的な対称性を利用したアルキル化反応を開発し、2つの大環状アミンの同時構築により、マナドマンザイミン類の五環性鍵中間体の合成に成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

(課題1)二量体インドールアルカロイドの合成に必要な単量体インドール類の合成に成功した。還元的アゾメチンイリド合成法を駆使し、アスピドスペルマ類に属する単量体インドール類を3種類全合成できた。さらに、単量体のカップリング方法を確立し、2つの二量体天然物の全合成に成功した。また、「超短工程化アミド戦略」に基づき、当初の計画を越えたIr触媒の還元反応と光還元触媒を組み合わせた光(3+2)環化反応の基質一般性を明らかにし、本反応を鍵反応とした単量体エブルナン類eburnamonineのラセミ体全合成を達成した。よって、課題1は極めて順調に進んでいる。

(課題2)昨年度、全合成の実現の大きな障壁であることが分かった、キラルなラクタムの大量供給について、解決のめどが立った。

(課題3)マンザミン類の合成では、2つの大環状アミンの構築に多工程を要する点が大きな課題として知られている。しかし、「超短工程化アミド戦略」ではアミド基の特性を利用できる、2つの大環状アミンを一挙に構築できるようになり、大幅な短工程化に成功した。

今後の研究の推進方策

(課題1)単量体エブルナン類の不斉全合成ルートの確立と、エブルナン類とアスピドスペルマ類の二量化に取り組む。多官能基化されたインドールでのカップリングを実現するため、鈴木-宮浦カップリングやPetasis反応など穏和な反応条件で進行する二量化反応を検討する。

(課題2)合成したキラルラクタムに対し、還元的ニトロン合成法を応用して、左二環性部位を構築する。次に、1,4-付加反応で右二環性部位とカップリングし、カリシフィリンBの全合成を達成する。

(課題3)当初、計画していた還元的Mannich反応による骨格構築は困難なことが明らかとなっている。2024年度は、2つのアミド基を有する五環性中間体に対し、還元的Mannich反応に変わる反応として、還元的Pictet-Spengler反応を開発し、マナドマンザミンを合成する計画である。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Iridium-Catalyzed Reductive (3+2) Annulation of Lactams Enabling the Rapid Total Synthesis of (±)-Eburnamonine2024

    • 著者名/発表者名
      Yasukazu Sugiyama, Kento Yamada, Daiki Kaneko, Yuya Kusagawa, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 63 号: 6

    • DOI

      10.1002/anie.202317290

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Lobatamides A and C2024

    • 著者名/発表者名
      Yasui Soichiro、Banjo Shona、Nagashima Yoshiyuki、Okada Yuto、Yoshikawa Kao、Nakata Keisuke、Chida Noritaka、Okamura Toshitaka、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 63 号: 17

    • DOI

      10.1002/anie.202402335

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis of Chiral α,α-Disubstituted Cyclic Nitrones from Secondary Lactams2023

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto Sora、Tokuyama Ayako、Hiraoka Shobu、Takei Koya、Matsuzaka Koki、Matsumoto Tsutomu、Chida Noritaka、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Bulletin of the Chemical Society of Japan

      巻: 96 号: 6 ページ: 529-537

    • DOI

      10.1246/bcsj.20230088

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Iridium-catalyzed Reductive Olefination of <i>N</i>-Methoxyamides2023

    • 著者名/発表者名
      Iiyama Shota、Mizutani Kazuki、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Chemistry Letters

      巻: 52 号: 8 ページ: 682-684

    • DOI

      10.1246/cl.230245

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Computational Study Focusing on a Comprehensive Conformational Analysis of Transition States for Aza-Spiro Ring Formations with <i>N</i>-Alkoxyamides2023

    • 著者名/発表者名
      Fukaya Keisuke、Sato Takaaki、Chida Noritaka、Urabe Daisuke
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 88 号: 19 ページ: 13655-13665

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c01343

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and Evaluation of Saponins with All-Nitrogenated Sugars2023

    • 著者名/発表者名
      Okamura Toshitaka、Sato Takaaki、Kage Ayaha、Okuyama Yuya、Kato Erina、Matagawa Tomoe、Kawano Sayaka、Simizu Siro、Chida Noritaka
    • 雑誌名

      Synlett

      巻: 35 号: 04 ページ: 427-430

    • DOI

      10.1055/a-2106-1345

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Two Macrocyclic Fragments of Manadomanzamine Alkaloids2022

    • 著者名/発表者名
      Kurihara Yuki、Azuma Atsushi、Yasufuku Haruka、Takikawa Shinsaku、Chida Noritaka、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Chemistry Letters

      巻: 51 号: 12 ページ: 1146-1149

    • DOI

      10.1246/cl.220452

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Copper-Catalyzed Electrophilic Enamidation Using Dioxazolones through Hydrozirconation of Alkynes2022

    • 著者名/発表者名
      Banjo Shona、Nakata Keisuke、Nakasuji Eiko、Yasui Soichiro、Chida Noritaka、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 24 号: 47 ページ: 8662-8666

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.2c03497

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Stemoamide-Type Alkaloids Including Totally Substituted Butenolides and Pyrroles2022

    • 著者名/発表者名
      Soda Yasuki、Sugiyama Yasukazu、Sato Shunsei、Shibuya Kana、Saegusa Junya、Matagawa Tomoe、Kawano Sayaka、Yoritate Makoto、Fukaya Keisuke、Urabe Daisuke、Oishi Takeshi、Mori Kento、Simizu Siro、Chida Noritaka、Sato Takaaki
    • 雑誌名

      Synthesis

      巻: 55 号: 04 ページ: 617-636

    • DOI

      10.1055/a-1941-8680

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Total Synthesis of Keramaphidin B and Ingenamine2024

    • 著者名/発表者名
      Yuki Kurihara, Minori Yagi, Takashi Noguchi, Haruka Yasufuku, Ayane Okita, Keisuke Fukaya, Daisuke Urabe, Takeshi Oishi, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • 学会等名
      日本化学会第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] イリジウム触媒を用いたラクタムの還元的(3+2)環化付加反応の開発2024

    • 著者名/発表者名
      山田健人、杉山靖和、金子大輝、草川裕哉、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 還元的ニトロン合成法を用いたインドリジジンアルカロイドの全合成2024

    • 著者名/発表者名
      岩本青空、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Amides Enabling Efficient Synthesis of Alkaloids2023

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Sato
    • 学会等名
      International Symposium for the 80th Anniversary Symposium of the Tohoku Branch Chemical Society
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Synthetic Study of Calyciphylline B2023

    • 著者名/発表者名
      Sora Iwamoto, Reki Nakano, Keiji Sasaki, Koya Takei, Shoichiro Kobayashi, Reiji Kawakita, Ayako Tokuyama, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • 学会等名
      The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Total Syntheses of Eburnan and Aspidosperma Type Indole Alkaloids by Lactam Strategy2023

    • 著者名/発表者名
      Yasukazu Sugiyama, Daiki Kaneko, Seiya Katahara, Mina Yamane, Yukinori Komiya, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • 学会等名
      The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Total Synthesis of Keramaphidin B2023

    • 著者名/発表者名
      Yuki Kurihara, Minori Yagi, Takashi Noguchi, Haruka Yasufuku, Ayane Okita, Keisuke Fukaya, Daisuke Urabe, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • 学会等名
      The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アミドを基盤とした光学活性な全置換環状ニトロン合成法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      岩本青空、徳山絢子、平岡翔舞、武井孝也、松坂洸季、松本孟、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第123回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Keramaphidin Bの全合成2023

    • 著者名/発表者名
      栗原悠熙、八木みのり、野口嵩史、安福悠、沖田采音、深谷圭介、占部大介、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第35回有機合成セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Aspidosperma類アルカロイドの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      杉山靖和、金子大輝、白方友一朗、片原聖矢、山根三奈、小宮幸典、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第35回有機合成セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ラクタム短工程化戦略を基盤としたインドールアルカロイドの合成2023

    • 著者名/発表者名
      杉山靖和、金子大輝、白方友一朗、片原聖矢、山根三奈、小宮幸典、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第65回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Keramaphidin Bの全合成2023

    • 著者名/発表者名
      栗原悠熙、野口嵩史、八木みのり、安福悠、沖田采音、深谷圭介、占部大介、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第122回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ケラマフィジンBの全合成を指向した不斉Diels-Alder反応の開発2023

    • 著者名/発表者名
      八木みのり、栗原悠熙、野口嵩史、安福悠、沖田采音、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第84回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Keramaphidin Bの全合成2023

    • 著者名/発表者名
      野口嵩史、栗原悠熙、沖田采音、八木みのり、安福悠、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] (±)-Eburnamonineの4工程全合成2023

    • 著者名/発表者名
      杉山靖和、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] アミドを基盤とした光学活性な全置換環状ニトロン合成法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      岩本青空、徳山絢子、武井孝也、平岡翔舞、松本孟、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 5員環ラクタムの反復連結法を用いたオリゴピロリジンの迅速合成2023

    • 著者名/発表者名
      3.相田泰毅、巽薫平、佐藤駿成、渋谷香奈、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] イリジウム触媒を用いたプロリン選択的なペプチド主鎖修飾法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      中原一成、小川博栄、髙橋芳人、森達哉、吉井梨紗、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 天然物全合成の効率化について考えてみた2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤隆章
    • 学会等名
      第55回天然物談話会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 複雑分子の合成効率化を目指して2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤隆章
    • 学会等名
      ヘテロ原子部会2022年度第2回懇話会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Unified Total Synthesis of Stemoamide-Type Alkaloids Based on the Amide-Selective Nucleophilic Addition2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤隆章
    • 学会等名
      The 11th Singapore International Chemistry Conference
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Aspidosperma型アルカロイドの網羅的合成法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      金子大輝、杉山靖和、白方友一朗、片原聖矢、山根三奈、小宮幸典、千田憲孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第82回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 全置換型ブテノリド合成法の開発と応用2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤駿成、相田泰毅、杉山靖和、渋谷香奈、三枝純也、又川ともえ、河野紗也香、川原遼太、寄立麻琴、深谷圭介、占部大介、森研人、清水史郎、千田憲孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第82回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] イリジウム触媒を用いたプロリンアミド選択的なペプチド主鎖修飾法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      小川博栄、髙橋芳人、森達哉、中原一成、吉井梨紗、大石毅、千田憲孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第118回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] カリシフィリンBの合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      岩本青空、仲野暦、佐々木啓二、武井孝也、小林将一朗、川北玲史、徳山絢子、千田憲孝、佐藤隆章
    • 学会等名
      第51回複素環化学討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 佐藤研究室ホームページ

    • URL

      https://www.applc.keio.ac.jp/~takaakis/index.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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