| 研究課題/領域番号 |
23K23486
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02219 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
木村 康明 名古屋大学, 理学研究科, 准教授 (80769977)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2025年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | ジスルフィド / 核酸医薬 / デリバリー / オリゴ核酸医薬 / デリバリー法 / アンチセンス核酸 / siRNA / mRNA / 細胞膜透過性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞内の標的mRNAの分解を誘発することによって疾病治療を行うオリゴ核酸医薬の開発が盛んに行われているが、オリゴ核酸分子を効率的に細胞内に送達する手法について様々な課題がある。 本研究ではジスルフィド構造に基づき、その送達効率の向上と送達の分子メカニズムの解明に取り組み、高活性な核酸医薬創出の基盤を構築する。
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| 研究実績の概要 |
アンチセンス核酸やsiRNAは標的mRNAの発現を抑制する遺伝子治療薬として有望であるが、その細胞内へのデリバリー法に関して課題がある。有用な手法としてLNPなどの高分子キャリアや、リガンドコンジュゲート法などが存在するが、細胞質への到達効率や細胞毒性等の観点から課題が残り、オリゴ核酸に適した新規のデリバリー技術の開発が重要である。こうした背景を踏まえ本研究ではジスルフィド構造をオリゴ核酸の末端に導入することで、その細胞内取り込みを促進する手法を開発する。
今年度の研究では、酸化型を含む各種ジスルフィド部位の構造誘導体の合成とその活性評価を行った。分子設計おいてはジスルフィド部位の化学的反応性を考慮した一連の誘導体構造を設定し、合成においてはオリゴ核酸の合成と、反応性官能基導入過程を分離することで安定的に設計したオリゴ核酸を調製した。各種誘導体を導入したオリゴ核酸を細胞系で評価し、膜透過性・細胞毒性・免疫応答の観点から有望なジスルフィド構造や修飾パターンを見出しつつある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
種々のジスルフィド誘導体について合成および活性評価を実施し、細胞膜透過性や細胞毒性の観点から有望な誘導体候補を見出しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続きジスルフィドおよびリンカー部位の構造活性相関を行い、更なる活性向上を目指す。また、アンチセンス核酸以外のモダリティへの導入も検討し、基盤技術の適用範囲の拡大を図る。有望な構造について細胞膜透過のメカニズム解析を行う。
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