ミトコンドリアの形態が紡ぐ多彩な情報様式に対する統合解析

• 研究課題/領域番号: 23K23562
• 補助金の研究課題番号: 22H02296 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38060:応用分子細胞生物学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮本 崇史 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50740346)
• 研究分担者: 高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146) ; 山本 雄介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (60768117)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2025年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ExAPC / 形態

研究開始時の研究の概要

本研究では、情報因子としてミトコンドリアの『形態』が創り出す情報を『ミトコンドリア形態コード』として定義し、このコード情報がミトコンドリアの情報媒体としての性質を再編成することで、MRS経路やオルガネラコミュニケーションにどのような影響を与えるのかを、数理解析や機械学習、そしてそれを裏付ける分子生物学的手法を組み合わせて理解する。これにより、『ミトコンドリアの形態が情報因子として担っている生理学的・病理学的意義とは何か？』という本研究課題の核心をなす学術的「問い」に迫る。

研究実績の概要

ミトコンドリアの『形態』は様々な生理学的・病理学的事象の形成に寄与する『情報因子』の1つとして認識されつつあるが、その詳細は十分に理解されていない。そこで本研究ではまず、ミトコンドリアの『形態』が情報因子として担う役割を①『局在情報の改編』、②『反応場の改編』、③『特質の改編』に分類し、これらを『ミトコンドリア形態コード』として統合的に理解・記述することを目指す。さらにこのコード情報が、ミトコンドリアが情報媒体として中核的な役割を担うMitochondrial Retrograde Signaling Pathwayやオルガネラコミュニケーションに与える影響を、数理解析や機械学習、そしてそれを裏付ける分子生物学的手法を組み合わせて、包括的に解明することを目標とする。
2023年度は、2022年度に確立したラベルフリーイメージング技術によってミトコンドリアの形態解析を詳細に行った。その結果、ミトコンドリアの分裂と融合の過程において、ミトコンドリアが自身および他のミトコンドリアの状態を直接的・間接的に認識するメカニズムが存在する可能性を見出した。さらにミトコンドリアの膜電位を消失させた後のミトコンドリアの形態変化を観察した結果、その変化は細胞種によって異なるパターンを示すことを明らかにした。さらに同一細胞内においても、ミトコンドリアごとに応答性が異なることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ミトコンドリアの形態コードに迫るための基盤技術が確立し、そのメカニズムを紐解くためのエビデンスを得られ始めたため。

今後の研究の推進方策

ミトコンドリアの分裂・融合時に、どのようにしてミトコンドリアが自身および他のミトコンドリアの状態を認識しているのか、その分子メカニズムを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and Functional Analyses of Patients with Marked Hypo-High-Density Lipoprotein Cholesterolemia (2024)
  • 著者名/発表者名: Furuta Yasuhisa、Osaki Yoshinori、Nakagawa Yoshimi、Han Song-Iee、Araki Masaya、Shikama Akito、Ohuchi Nami、Yamazaki Daichi、Suzuki Hiroaki、Shimano Hitoshi et al.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 31 号: 9 ページ: 1304-1318
  • DOI: 10.5551/jat.64579
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2024-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Label-free imaging of cellular organization in living mammalian cells via external apodization phase-contrast microscopy (2024)
  • 著者名/発表者名: Sari Lay Nurhana、Miyamoto Takafumi et al.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2024.03.01.582671
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Activity-dependent glassy cell mechanics Ⅰ: Mechanical properties measured with active microrheology (2023)
  • 著者名/発表者名: H. Ebata, K. Umeda, K. Nishizawa, W. Nagao, S. Inokuchi, Y. Sugino, T. Miyamoto, D. Mizuno
  • 雑誌名: Biophysical Journal 巻: In press 号: 10 ページ: 1781-1793
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2023.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity-induced metabolic imbalance allosterically modulates CtBP2 to inhibit PPAR-alpha transcriptional activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Sekiya M, Kainoh K, Yoshino R, Hayashi A, Han SI, Araki M, Ohno H, Takeuchi Y, Tsuyuzaki T, Yamazaki D, Wanpei C, Hada L, Watanabe S, Paramita Adi Putri PI, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 7 ページ: 104890-104890
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of CtBP2 may be a mechanistic link between metabolic derangements and progressive impairment of pancreatic β cell function (2023)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Ma Y, Kainoh K, Saito K, Yamazaki D, Tsuyuzaki T, Chen W, Adi Putri PIP, Ohno H, Miyamoto T, Takeuchi Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Motomura K, Matsuzaka T, Murata K, Mizuno S, Takahashi S, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 8 ページ: 112914-112914
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>GR‐KLF15</scp> pathway controls hepatic lipogenesis during fasting (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Murayama Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 291 号: 2 ページ: 259-271
  • DOI: 10.1111/febs.16957
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 73 号: 1 ページ: 75-92
  • DOI: 10.2337/db23-0212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • 著者名/発表者名: Han Song-Iee、Nakakuki Masanori、Nakagawa Yoshimi、Takeda Hiroyuki、Mizunoe Yuhei、Kainoh Kenta、Murayama Yuki、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Osaki Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Yahagi Naoya、Sone Hirohito、Daitoku Hiroaki、Sato Ryuichiro、Kawano Hiroyuki、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 号: 11 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R, Sekiya M, Furuta Y, Miyamoto T, Sato M, Fukuda K, et, al.
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 巻: 22 ページ: 0368-0368
  • DOI: 10.1530/edm-22-0368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte- or macrophage-specific SREBP-1a deficiency in mice exacerbates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Nakagawa Y, Saito H, Yamada Y, Han SI, Mizunoe Y, Ohno H, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 323 号: 6 ページ: 627-639
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00090.2022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heat shock‐induced heme oxygenase‐1 expression in a mouse hepatoma cell line is dependent on <scp>HSF1</scp> and modified by <scp>NRF2</scp> and <scp>BACH1</scp> (2022)
  • 著者名/発表者名: Inouye Sachiye、Kubo Takanori、Miyamoto Takafumi、Iyoda Takuya、Okita Naoyuki、Akagi Reiko
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27 号: 12 ページ: 719-730
  • DOI: 10.1111/gtc.12986
  • 査読あり
• [雑誌論文] ELOVL5-mediated fatty acid elongation promotes cellular proliferation and invasion in renal cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nitta Satoshi、Kandori Shuya、Tanaka Ken、Sakka Shotaro、Siga Masanobu、Nagumo Yoshiyuki、Negoro Hiromitsu、Kojima Takahiro、Mathis Bryan J.、Shimazui Toru、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2738-2752
  • DOI: 10.1111/cas.15454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Miyazaki Shun、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Sharma Rahul、Shimura Takuya、Istiqamah Nurani、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Miyamoto Takafumi、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1868 号: 4 ページ: 166339-166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid manipulation of mitochondrial morphology in a living cell with iCMM (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Takafumi、Uosaki Hideki、Mizunoe Yuhei、Han Song-Iee、Goto Satoi、Yamanaka Daisuke、Masuda Masato、Yoneyama Yosuke、Nakamura Hideki、Hattori Naoko、Takeuchi Yoshinori、Ohno Hiroshi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Yahagi Naoya、Ito Koichi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 1 号: 4 ページ: 100052-100052
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Rapid Manipulation of Mitochondrial Morphology in a Living Cell with iCMM (2023)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Miyamoto
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] イメージングメタアナリシスの現状と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本崇史
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 情報因子としてのオルガネラ形態に対する理解と制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本崇史
  • 学会等名: 第19回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • 招待講演